楮芍涼血湯加減對銀屑病血熱證患者JAK/STAT信號通路的影響

王洋洋 李冀

摘要 目的：探討楮芍涼血湯加減對銀屑病血熱證患者JAK/STAT信號通路的影響。方法：選取2019年9月至2020年7月齊齊哈爾市第一醫院收治的銀屑病血熱證患者80例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組40例。對照組接受維胺酯膠囊治療，觀察組在對照組治療的基礎上給予楮芍涼血湯加減治療，2組均連續治療6周。比較2組治療前后中醫癥狀改善情況、銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）評分變化;觀察2組臨床療效及不良反應發生情況;比較2組治療前后JAK/STAT信號通路中JAK3、STAT3基因及蛋白的表達。結果：觀察組總有效率較對照組顯著升高（P<0.05）;治療后，觀察組4個中醫癥狀評分均顯著低于對照組，觀察組PASI評分顯著低于對照組，觀察組JAK3、STAT3基因及蛋白表達水平顯著低于對照組，2組比較差異均有統計學意義（均P<0.05）;觀察組不良反應發生率7.50%，對照組為2.50%，2組比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：楮芍涼血湯可有效治療銀屑病血熱證，改善患者的中醫癥狀，通過調控JAK/STAT信號通路達到治療銀屑病血熱證的目的。

關鍵詞 楮芍涼血湯;維胺酯膠囊;銀屑病;血熱證;JAK/STAT信號通路;臨床療效;中醫癥狀;不良反應

Abstract Objective：To investigate the effect of Zhushao Liangxue Decoction on JAK/STAT signaling pathway in patients with psoriasis with blood heat syndrome.Methods：A total of 80 patients with psoriasis blood heat syndrome admitted to Heilongjiang University of Chinese Medicine from September 2019 to July 2020 were selected as the research objects and randomly were divided into a control group and an observation group，with 40 cases in each group.The control group was treated with viaminate capsule，and the observation group was treated with modified Zhushao Liangxue Decoction.The 2 groups were treated continuously for 6 weeks.Clinical efficacy，TCM symptom improvement，psoriasis area and severity index（PASI） score and the incidence of adverse reactions were compared between the 2 groups.Meanwhile，the expression of JAK3 and STAT3 genes and proteins in the JAK/STAT signaling pathway before and after treatment were compared between the 2 groups.Results：Compared with the control group（70.00%），the total effective rate of observation group（92.50%） was significantly increased（P<0.05）.After treatment，the 4 traditional Chinese medicine symptom scores in the observation group were significantly lower than the control group.The JAK3 and STAT3 gene and protein expression levels in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Regarding the incidence of adverse reactions，there was no statistically significant difference between the observation group（7.50%） and the control group（2.50%）（P>0.05）.Conclusion：Zhushao Liangxue Decoction can effectively treat psoriasis blood heat syndrome，improve patients′ TCM symptoms，and achieve the purpose of treating psoriasis blood heat syndrome by regulating JAK/STAT signaling pathway.

Keywords Zhushao Liangxue Decoction; Viaminate capsule; Psoriasis; Blood heat syndrome; JAK/STAT signaling pathway; Clinical effect; Traditional Chinese medicine symptoms; Adverse reactions

中圖分類號：R275.1;R751文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.019

銀屑病是一種皮膚慢性炎癥，好發于青壯年，病程較長，且容易反復發作。目前該病病因尚未明確，一般認為與感染、遺傳、內分泌紊亂及免疫功能等多因素相關[1-2]。隨著研究的不斷深入，細胞凋亡、信號通路與銀屑病的關系已成為醫者關注的熱點。JAK/STAT信號轉導是參與細胞增殖和凋亡、炎癥反應的重要信號通路，有研究報道其與銀屑病的發生發展聯系密切[3]。目前臨床常采用藥物外用或免疫抑制劑、激素、維甲酸等內服藥治療銀屑病，但長期使用激素類藥物和（或）免疫抑制類藥物的不良反應較大、停藥后病情容易反復。中藥因其多途徑、多靶點的特點，在銀屑病的治療中顯示出了一定的優勢。本研究旨在觀察中藥楮芍涼血湯加減對銀屑病血熱證患者臨床癥狀及JAK/STAT信號通路的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月至2020年7月齊齊哈爾市第一醫院收治的銀屑病血熱證患者80例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組40例。對照組中男23例，女17例;年齡18～56歲，平均年齡（32.5±10.3）歲;病程1～20年，平均病程（8.6±9.2）年;有銀屑病家族史7例。觀察組中男24例，女16例;年齡18～55歲，平均年齡（32.2±10.1）歲;病程1～22年，平均病程（8.8±9.5）年;有銀屑病家族史5例。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2019ps0125z）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《皮膚性病學》[4]。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《尋常型銀屑病（白疕）中醫藥臨床循證實踐指南》[5]。主癥：1）皮膚鮮紅;2）存在不斷增多或迅速擴大的新出皮疹;次證：1）小便黃;2）脈弦滑或數;3）心煩易怒;4）舌質紅或絳。符合全部主癥和次證1項及以上者即可診斷。

1.3 納入標準 1）符合上述中西醫診斷標準者;2）年齡18～65歲者;3）對本研究知情同意，并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1）存在意識功能障礙或精神疾病者;2）合并嚴重內臟器官系統損害者;3）近1個月內應用維甲酸類藥物、免疫抑制劑類藥物或糖皮質激素者;4）對本研究涉及藥物過敏者。

1.5 脫落與剔除標準 1）研究資料不完整者;2）治療期間發生不良反應導致治療中斷者;3）治療期間加入其他臨床研究者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 口服維胺酯膠囊（錦州九泰藥業有限責任公司，國藥準字H21022962），25 mg/次，3次/d。連續治療6周，每2周復診1次。

1.6.2 觀察組 在對照組治療用藥基礎上給予楮芍涼血湯治療，藥物組成：白芍12 g、連翹10 g、黃連6 g、金銀花15 g、黃芩10 g、生地黃15 g、威靈仙10 g、白花蛇舌草15 g、細辛3 g。隨癥加減：咽喉腫痛者可加板藍根15 g、玄參10 g、山豆根5 g;大便秘結者可加大黃10 g。水煎200 mL，早晚各服100 mL，每日1劑。連續治療6周，每2周復診1次。

1.7 觀察指標 1）2組臨床療效;2）2組治療前后銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）評分;3）2組治療前后中醫癥狀改善情況;4）2組治療前后JAK/STAT信號通路中JAK3、STAT3基因及蛋白的表達水平，采用RT-PCR定量法測定JAK3、STAT3基因的表達，Western Blotting法測定JAK3、STAT3蛋白的表達;5）2組治療期間不良反應發生情況。

1.8 療效判定標準

每2周到院復診1次，分別于治療前后進行中醫主要臨床癥狀評分和PASI評分，根據上述2個評分進行臨床療效評估。

1.8.1 中醫證候學評定標準[6] 無紅斑、皮疹灼熱感、瘙癢及心煩易怒記0分;皮疹顏色呈淡紅色、存在自覺輕度的灼熱感、輕度瘙癢、偶有心煩易怒記3分;皮疹顏色呈紅色，有較明顯的自覺灼熱感、輕微瘙癢但不影響睡眠、常發生心煩易怒但易緩解記5分;皮疹顏色呈深紅色、有難耐的自覺局部灼熱感、嚴重瘙癢且影響睡眠、常發生心煩易怒且不易緩解記7分。

1.8.2 PASI評分[7] 采用五分法評估紅斑、浸潤、鱗屑嚴重程度及皮損面積，包括4個部分（上肢、下肢、軀干、頸部），計算各部分評分時參考公式：各病灶部分評分=病灶面積評分×（病灶浸潤評分+病灶紅斑評分+病灶鱗屑評分）。PASI評分=頭頸部×0.1+上肢×0.2+軀干×0.3+下肢×0.4。

1.8.3 臨床療效評定標準[10] 痊愈：治療后患者臨床癥狀完全緩解，皮損完全消退，PASI評分和中醫主要臨床癥狀評分減少≥90%;顯效：治療后臨床癥狀基本緩解，皮損基本消退，PASI評分和中醫主要臨床癥狀評分減少≥60%;有效：治療后臨床癥狀有所緩解，皮損有所改善，PASI評分和中醫主要臨床癥狀評分減少≥30%;無效：治療后皮損無變化，PASI評分和中醫主要臨床癥狀評分無減少。總有效率=總例數-無效例數/總例數×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，治療前后組內比較采用配對t檢驗，治療后2組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料采用百分率表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床總有效率比較 觀察組總有效率為92.50%，對照組為70.00%，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后中醫癥狀評分比較 治療前，2組中醫癥狀評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，2組各癥狀評分均較治療前降低，差異均有統計學意義（均P<0.05），且觀察組4個中醫癥狀積分均顯著低于對照組（均P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后PASI評分比較 治療前，對照組PASI評分（9.18±1.61）分和觀察組PASI評分（9.22±1.54）分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，2組PASI評分均較治療前降低，差異均有統計學意義（均P<0.05），且觀察組PASI評分（4.67±0.94）分顯著低于對照組（3.83±0.76）分（P<0.05）。

2.4 2組患者治療前后JAK3、STAT3基因表達水平比較 治療前，2組JAK3、STAT3基因及蛋白表達水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，2組JAK3、STAT3基因表達及蛋白水平均均較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組JAK3、STAT3基因表達及蛋白水平顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.6 2組患者不良反應發生率比較 治療期間2組患者復查肝功能和血、尿常規未見明顯異常;對照組和觀察組出現瘙癢的例數分別為3例和1例，出現皮膚干燥的例數均為2例。觀察組不良反應發生率為7.50%，高于對照組的2.50%，2組比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

中醫學稱銀屑病為“白殼瘡”“松皮癬”“白疕”等，歷代中醫文獻對該病的記載甚多。李順鴻和陳敬[9]認為銀屑病的發病基礎為素體血熱;王世博和張曉艷[10]指出，若因外感六淫，可導致內外熱邪相搏，充于腠理，積久蘊毒，迫血妄行，郁于肌膚而致丘疹、紅斑;沈巍等[11]指出，血熱生風，日久可累及陰血，導致生風生燥，肌膚失養，引起白屑。可見血熱可致銀屑病，隨著病情發展可出現血燥、血虛、血瘀等病理生理改變，故治療時首重涼血解毒。

銀屑病的治療目標具有綜合性及多樣性，采用單一靶點的治療藥物尚無確切療效，因中藥復方多藥物成分的物質基礎決定了其具有多靶點治療的特點。本研究采用楮芍涼血湯治療，其藥方由白花蛇舌草、黃芩、白芍、黃連、楮桃葉、金銀花、威靈仙、連翹、細辛、生地黃等藥物組成，并隨癥加減。楮桃葉在《名醫別錄》首次被記載，味甘無毒，入心、肝二經，有涼血利水的功效，可用于治療血崩、痢疾、水腫、癬瘡、氙氣等病癥[12]。現代藥理研究指出，楮桃葉具有護肝、拮抗鈣離子、抗腫瘤、抗菌、利尿、抑制心房過度收縮的作用，且其提取物可增強細胞內抗氧化酶的活性從而增強機體抗氧化能力[13]。白芍最早記載于《神農本草經》[14]，其味苦、酸、甘，性微寒，入肝經可發揮調肝氣、養肝陰、平抑肝陽的作用;入血分具有養血涼血柔肝的功效。因現代人喜好進食辛辣肥甘的食物，脾虛肝旺，經常熬夜傷肝血;銀屑病的典型證候為血熱證，此外還可伴隨頭暈面紅、心煩易怒等肝陽上亢、肝郁氣滯的證候，所以我們主張從肝論治銀屑病。目前研究顯示，白芍的主要成分白芍總苷具有抑制機體炎癥介質表達、抑制自身免疫反應、降低致痛因子表達、護肝等功效[15]。張文娟和王霞[16]采用窄譜中波紫外線聯合白芍總苷與阿維A治療銀屑病患者，結果顯示患者皮損癥狀明顯減輕，免疫功能明顯改善。銀屑病的血熱證具體表現為皮損顏色鮮紅、灼熱，同時部分患者伴有口渴、舌質紅、心煩易怒等癥狀。楮芍涼血湯中黃連、金銀花、連翹、黃芩、生地黃具有清熱涼血、解毒消腫之功效，且所用藥物多歸肺經，根據“肺主皮毛”的理論，藥物吸收后經肺經發散至體表，利于對皮膚的修復。本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組臨床療效、中醫癥狀改善程度顯著提升，PASI評分顯著降低，提示楮芍涼血湯治療銀屑病血熱證的效果顯著。此外，2組均未發生嚴重的不良反應，提示楮芍涼血湯治療銀屑病血熱證安全可靠。

目前，多數學者指出遺傳、環境、免疫及細菌感染等均與銀屑病的發生發展有聯系[17-18]。從病理學的角度來看，銀屑病患者可見表皮角化不全及角化過度，在鏡下檢查角化不全區域內可觀察到Munro小膿腫，且真皮血管周圍伴有數量較多的中性粒細胞浸潤，構成了銀屑病形成的病理基礎。相關研究指出，銀屑病患者表皮角質形成細胞出現異常凋亡現象，細胞周期加速和細胞凋亡失衡在銀屑病的發病過程中具有重要作用[19]。JAK/STAT信號通路中的STAT是一類胞質蛋白，調節靶基因轉錄，JAK是一種重要的非受體型酪氨酸激酶。該通路是調控機體多種皮膚細胞凋亡的重要通路。張芳等[20]研究報道，銀屑病患者血熱證的出現與JAK/STAT信號通路被持續激活有關;姜蔚蔚和張春雷[21]研究指出，抑制JAK/STAT信號通路下游相關蛋白的表達水平對銀屑病的治療有積極作用。本研究發現，銀屑病患者JAK/STAT信號通路中JAK3、STAT3基因及蛋白升高，提示楮芍涼血湯可降低JAK3、STAT3基因及蛋白的表達水平，從而阻斷JAK/STAT信號通路的活性，誘導細胞凋亡，緩解皮損癥狀，達到治療銀屑病血熱證的目的。

綜上所述，楮芍涼血湯治療銀屑病血熱證的效果顯著，可改善患者的中醫癥狀，通過調控JAK/STAT信號通路達到治療銀屑病血熱證的目的。

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（2020-09-01收稿 責任編輯：芮莉莉）