肝硬化門靜脈高壓癥的藥物治療*

郭亞楠 呂 靖 劉成海,,3

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病研究所 (上海， 201203) 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝二科 3.上海市中醫(yī)臨床重點實驗室

門靜脈由腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合而成，是肝臟血液供應(yīng)的主要來源。同動脈血管一樣，門靜脈亦存在一定壓力，以保證血液正常流動。門靜脈壓力通常用肝靜脈壓力梯度(HVPG)表示，即肝靜脈楔入壓和肝靜脈游離壓之間的差值。生理情況下，HVPG為3～5 mmHg，當(dāng)HVPG升高到5～10 mmHg，多不引起明顯臨床表現(xiàn)，若持續(xù)升高當(dāng)，HVPG≥10 mmHg時，則可出現(xiàn)臨床癥狀，稱為臨床顯著性門靜脈高壓癥[1]。約80%的門靜脈高壓癥由肝硬化引起，此外尚有非肝硬化門靜脈高壓癥，包括如門靜脈血栓形成與門靜脈血流增多等肝前性原因，或右心衰竭、縮窄性心包炎及布加綜合征等致肝靜脈流出道受阻的肝后性原因。

門靜脈高壓(HVPG ≥10 mmHg)是代償期肝硬化發(fā)生失代償?shù)莫毩⑽ｋU因素[2]。隨著門靜脈壓力升高，肝硬化患者可出現(xiàn)腹水、脾腫大、食管胃底靜脈曲張破裂出血等所謂的“門靜脈高壓癥”，以及肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者生命健康。因此，積極防治門靜脈高壓癥，對于肝硬化的治療具有重要意義。

門靜脈高壓癥的治療方法有外科手術(shù)(斷/分流術(shù)+脾切)、內(nèi)鏡下干預(yù)(如套扎、硬化劑、組織膠注射)、血管介入(TIPS)、藥物治療等多種方法。這些方法各有其優(yōu)點與局限性，如外科手術(shù)可有效降低門靜脈壓力，但創(chuàng)傷明顯，缺乏一級預(yù)防價值；內(nèi)鏡下干預(yù)可有效控制出血、使靜脈曲張減輕或消失，但有食管狹窄、易位栓塞等風(fēng)險；TIPS術(shù)降壓迅速，但易發(fā)生肝性腦病等。藥物治療可降低門靜脈壓力，起到止血、改善腎功能等作用，可用于上消化道出血與難治性腹水等并發(fā)癥，是門靜脈高壓治療的基礎(chǔ)。肝硬化門靜脈高壓癥的不同階段治療重點不同，需根據(jù)病情分期治療，并合理聯(lián)合使用不同治療方法。本文主要介紹中西藥物防治肝硬化門靜脈高壓癥的研究進展。

1 肝硬化門靜脈高壓癥的病理形成機制決定藥物治療措施

多種病因引起的肝臟炎癥與纖維化是肝硬化發(fā)生的基礎(chǔ)，祛除或控制病因可延緩肝硬化進展、防治門靜脈高壓及其并發(fā)癥。門靜脈壓力梯度(△P)=門靜脈系統(tǒng)的血流量(Q)×血流阻力(R)，即門靜脈血流量與血流阻力決定肝硬化門靜脈壓力變化。血流阻力增加原因主要在于肝內(nèi)結(jié)構(gòu)紊亂，為門靜脈高壓的發(fā)病基礎(chǔ)。這種結(jié)構(gòu)紊亂包括匯管區(qū)、小葉內(nèi)與肝竇等部位的纖維化與血管新生，導(dǎo)致肝內(nèi)微循環(huán)障礙，血流阻力增加。因此，抗肝纖維化與抑制異常血管新生是肝硬化門靜脈高壓癥的治療策略。門靜脈血流增加的主要原因在肝外的高動力循環(huán)，是維持和加重門靜脈高壓的重要原因。而心輸出量增加、內(nèi)臟血管舒張等是導(dǎo)致高動力循環(huán)的原因，血壓及體循環(huán)阻力下降。因此，減少心輸出量，收縮內(nèi)臟血管，可減少門靜脈血流與降低肝硬化門靜脈高壓。

2 有效控制病因可預(yù)防或減輕肝硬化門靜脈高壓

引起肝硬化的病因很多，如HBV、HCV感染，酒精、非酒精性脂肪肝，藥物、免疫異常、膽汁淤積、血吸蟲及遺傳代謝紊亂等，有效控制病因可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)肝硬化門靜脈高壓癥。HBV感染是我國肝硬化最常見病因，核苷(酸)類似物可抑制病毒復(fù)制與改善肝功能，并預(yù)防肝硬化患者食管靜脈曲張的形成與發(fā)展，降低已有門靜脈高壓癥患者的HVPG，促進食管靜脈曲張顯著消退。Li等[3]納入117例HBV相關(guān)肝硬化和食管靜脈曲張患者，79例患者接受不同核苷(酸)類似物抗病毒治療，38例患者作為對照，隨訪5年，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療可預(yù)防或延緩HBV肝硬化食管靜脈曲張患者的靜脈曲張程度進展，降低出血風(fēng)險。Manolakopoulos等[4]一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg陰性的乙型肝炎肝硬化患者用拉米夫定治療12個月后，HVPG均顯著下降，在13例基線HVPG ≥12 mmHg的患者中，有10例HVPG 降低>20%或低于12 mmHg閾值。Lampertico等[5]一項前瞻性隊列研究結(jié)果也表明，在HBeAg血清陰性的代償期肝硬化患者中，有效抗HBV可促進乙型肝炎肝硬化患者食管靜脈曲張顯著消退，改善乙型肝炎肝硬化患者門靜脈高壓。PBC是常見的自身免疫性肝病，臨床表現(xiàn)為顯著的門靜脈高壓及膽管周圍病變。熊去氧膽酸(UDCA)對PBC有病因治療樣意義，長期治療隨訪發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用UDCA可減輕PBC患者HVPG[6]。

圖1 肝硬化門靜脈高壓病理生理機制與藥物干預(yù)環(huán)節(jié)示意圖

3 抗肝纖維化、改善肝內(nèi)微循環(huán)、減輕肝內(nèi)阻力，從而降低門靜脈壓力

肝纖維化與血管新生密切相關(guān)，均以肝星狀細胞(HSC)、內(nèi)皮細胞為細胞學(xué)基礎(chǔ)，且兩者又相互影響。目前尚無抗纖維化西藥，抗肝纖維化中藥產(chǎn)品——扶正化瘀制劑、鱉甲軟肝片均證實具有一定降門靜脈壓力作用。佘為民等[7]納入65例乙型肝炎肝纖維化患者，分為治療組(n=34，扶正化瘀膠囊)、對照組(n=31，基礎(chǔ)保肝藥)，觀察6個月，以99mTc-MIBI直腸-門靜脈顯象觀察H/L比值(心臟ROI計數(shù)/肝臟ROI計數(shù))間接觀察門靜脈壓力，發(fā)現(xiàn)扶正化瘀膠囊較好改善患者H/L比值。肖定洪等[8]一項多中心隨機對照雙盲研究中，將181例肝硬化患者分為食管靜脈曲張輕度組/中度組/重度組和預(yù)防再出血組(基礎(chǔ)治療+扶正化瘀膠囊)，每組分別設(shè)立對照組(普萘洛爾或安慰劑等基礎(chǔ)治療)，觀察2年，發(fā)現(xiàn)扶正化瘀膠囊可降低肝硬化不同程度食管靜脈曲張患者的累積出血概率。曾如雪等[9]發(fā)現(xiàn)復(fù)方鱉甲軟肝片可降低肝硬化患者門靜脈主干內(nèi)徑、門靜脈血流速度、脾靜脈內(nèi)徑，且其機制與抗肝纖維化作用密切相關(guān)。

內(nèi)皮細胞是血管的基礎(chǔ)，他汀類藥物可改善內(nèi)皮細胞功能，具有抑制HSC活化、降低HVPG的作用。觀察發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可顯著降低患者HVPG水平，但對平均動脈壓及全身血管阻力并無影響，也不影響肝臟血流[10]，提示他汀類藥物的作用環(huán)節(jié)在于改善肝內(nèi)微循環(huán)。此外，抗血管生成藥物如索拉菲尼可抑制腫瘤的生長和血管新生，也可改善肝內(nèi)血流動力學(xué)、抑制HSC活化及減少新生血管形成而改善門靜脈高壓。Mejias等[11]研究表明索拉菲尼在門靜脈高壓癥的實驗?zāi)Ｐ椭锌山档?5%的門靜脈壓力，顯著改善大鼠肝損傷、肝內(nèi)纖維化、炎癥和抑制血管生成。

4 減少門靜脈血流，以降低門靜脈壓力

4.1 減少心輸出量 非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)是經(jīng)典的降低門靜脈壓力藥物，國內(nèi)外指南均推薦用于肝硬化食管胃底靜脈曲張出血的一級和二級預(yù)防[1,12,13]。常用NSBB有普萘洛爾和卡維地洛等，前者作用機制在于阻斷β1腎上腺素能受體，減慢心率，從而降低心輸出量與循環(huán)血量，并阻斷β2腎上腺素能受體，誘導(dǎo)內(nèi)臟血管收縮，改善外周高動力循環(huán)，從而減少門靜脈血流量，降低門靜脈壓力[14]。卡維地洛除了能非選擇性阻斷β受體，還可阻斷α1受體，以降低肝內(nèi)血管張力和阻力[15]，其降低HVPG的效果優(yōu)于普萘洛爾。Reiberger等[16]發(fā)現(xiàn)對于普萘洛爾無效的患者，卡維地洛可糾正應(yīng)答，且降低HVPG幅度明顯高于普萘洛爾。Kim等[17]證實，與普萘洛爾相比，卡維地洛在MELD評分≥15、Child-Pugh評分≥9或有腹水的晚期肝硬化患者中，HVPG的降低率明顯更高。一項薈萃分析也提示卡維地洛在降低HVPG方面比普萘洛爾等更有效，但其在患者病死率及不良事件發(fā)生率等方面兩者相當(dāng)[18]。對于食管胃底靜脈曲張破裂出血的一級預(yù)防，NSBB和內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)(EVL)均可改善患者上消化道出血率、病死率等，療效相當(dāng)[19]。但在防止失代償發(fā)生(腹水與出血)方面，NSBB明顯優(yōu)于EVL。Reiberger等[16]研究證實，在長達兩年的隨訪中，與接受EVL治療的肝硬化患者相比，普萘洛爾和卡維地洛血流動力學(xué)應(yīng)答者的臨床失代償率有降低趨勢，且卡維地洛組低于EVL組。臨床應(yīng)用時需把握NSBB的應(yīng)用時機。對于無或者輕度食管靜脈曲張的患者不宜早用，因其不能預(yù)防食管胃靜脈曲張形成與發(fā)展，而長期應(yīng)用明顯增加副作用。但也不能太晚用于肝硬化大量腹水患者，以免影響心輸出量，增加腹水。

4.2 血管活性藥物 內(nèi)臟血管擴張是肝硬化及其并發(fā)癥發(fā)生的病理基礎(chǔ)，因此主要應(yīng)用縮血管藥物以降低門靜脈壓力。特利加壓素為三甘氨酰基賴氨酸血管加壓素，進入體內(nèi)后其末端甘氨酰基脫落后轉(zhuǎn)化為具有活性的賴氨酸血管加壓素，可特異性結(jié)合位于內(nèi)臟血管平滑肌細胞上的血管加壓素V1受體，引起內(nèi)臟血管收縮，降低門靜脈血流量與壓力，提高有效動脈血容量，改善腎臟血流灌注與神經(jīng)內(nèi)分泌血管收縮系統(tǒng)。用于肝硬化門靜脈高壓癥引起的上消化道出血、肝腎綜合癥或頑固性腹水等并發(fā)癥有良好效果。與其他幾種血管活性藥物如生長抑素與奧曲肽等相比[20]，特利加壓素對EVB止血率更高，作用更迅速。同時，特利加壓素對改善肝腎綜合征及頑固性腹水療效顯著。特利加壓素+白蛋白是肝硬化合并急性腎損害(AKI)或肝腎綜合征的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，我們曾觀察特利加壓素對111例肝硬化頑固性腹水患者的作用，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，特利加壓素可明顯增加肝硬化頑固性腹水患者平均動脈壓與24 h尿量，改善腎功能，促進腹水消退，AKI是重要療效影響因素[21]。生長抑素(14肽)及其類似物(八肽生長抑素、奧曲肽等)也有良好降低門靜脈壓力作用，但14肽生長抑素半衰期很短，需持續(xù)靜脈輸注。其作用尚未完全明了，目前認(rèn)為主要在于抑制胃腸道血管擴張因子如胰高血糖素、血管活性腸肽等，從而局部縮血管效應(yīng)[12]。

5 尚未滿足的需求與研究展望

隨著對門靜脈高壓癥病理生理機制的了解逐漸深入，相關(guān)藥物治療得到了長足發(fā)展，尤其以HBV、HCV病因治療與血管活性藥物等進展顯著。但是，仍有一些需要進一步研究探討的問題。①肝纖維化是門靜脈高壓癥的重要肝內(nèi)原因，如何進一步研發(fā)對肝纖維化療效優(yōu)異的中西藥物？②肝臟血管結(jié)構(gòu)破壞包括小血管扭曲與血管新生，如何通過特異性抑制肝血管新生、恢復(fù)肝組織血管結(jié)構(gòu)，從而改善門靜脈高壓？③門靜脈高壓癥的診斷金指標(biāo)是HPVG，但其操作具有侵入性，且影響因素較多，臨床難以常規(guī)廣泛應(yīng)用。何時能有穩(wěn)定敏感的門靜脈高壓非創(chuàng)診斷方法？④肝硬化門靜脈高壓癥的不同分期階段臨床表現(xiàn)不同，其中醫(yī)病機、證候是否具有疾病階段特點？如何分期論治、病證結(jié)合、中西藥聯(lián)用以提高療效？以上問題均有待進一步探索。