肝硬化腎損害的診治進展

傅青春

上海市公共衛生臨床中心肝病中心 (上海， 200000)

腎功能不全是肝硬化常見的并發癥[1]，在Child A級、B級和C級肝硬化中的患病率分別為5.3%、15%和31.7%。約20%的肝硬化住院患者發生急性腎損傷(AKI)，其中超過60%可歸因于腎前因素，30%是腎臟結構性損傷，僅1%由急性阻塞性腎病引起[2]。肝腎綜合征(HRS)是一種“功能性”的腎功能不全，由肝硬化門靜脈高壓引起的高動力血液循環和內源性血管活性系統過度活躍所致，預后不良。隨著人們對AKI和HRS發病機制的認識進步，有關HRS分類、命名、診斷標準和致病理論不斷更新，本文重點討論HRS的診治進展。

1 肝硬化腎功能不全的定義更新

1.1 急性腎損傷 慢性肝病患者的腎功能不全定義為血清肌酐(sCr)濃度≥1.5 mg/dl(133 μmol/L)，AKI定義為sCr自基線快速翻倍至>1.5 mg/dl[3]。2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南制定了AKI、急性腎病(AKD)和慢性腎病(CKD)的新定義和特征[4]。肝病學界緊隨其后，2015年國際腹水俱樂部(ICA)將肝硬化患者的AKI定義為以下任何一種：①sCr在48 h內增加≥0.3 mg/dl(≥26.5 μmol/L)；②確定或推測在前7 d內，sCr增加至≥1.5倍基線值[5]。據此，將原來以AKI為特征的HRS-1型的診斷標準全面修訂，并更名為HRS-AKI(見表1)，去掉了AKI診斷的臨界值限制并放寬基線sCr值的獲得時限，可避免至少2 d的診斷延遲，有利于早診早治。多項前瞻性研究已在肝硬化患者中證實了新定義的益處。

最近，對慢加急性肝衰竭(ACLF)的研究證明了由病原體相關分子模式(PAMP)或損傷相關分子模式(DAMPS)誘導的全身炎癥在肝硬化HRS發生和急性失代償(AD)進展中發揮了重要作用[6]。另外，非酒精性脂肪性肝炎后肝硬化患者日漸增多，潛在代謝綜合征(糖尿病、高血壓)帶來的CKD患者也迅速增加[7,8]。將HRS限定于肝硬化腹水和無腎實質損傷患者，不利于臨床診治。因此，2019年ICA的肝病學家Angeli和Garcia-Tsao聯合2位腎病學家提出修改意見，認為HRS定義的肝病患者應包括肝硬化、急性肝衰竭(ALF)和ACLF，肝臟和/或肝外(細菌感染和/或細菌易位)因素均可誘發，HRS的診斷背景可以是AKI、亞急性腎臟病和CKD。同時建議將尿量添加到HRS-AKI的標準中(見表1和表2)[9]。

肝硬化AKI的鑒別難點是如何區分HRS-AKI和急性腎小管壞死AKI(ATN-AKI)。sCr僅反映腎臟濾過功能而非損傷的標志物，因此無法區分AKI是功能性或結構性。腎小管損傷的新型生物標志物，比如尿白細胞介素-18(IL-18)、腎損傷分子-1(KIM-1)、肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)和中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)頗有診斷潛力。其中研究最多的是尿NGAL，若以220 μg/g肌酐為臨界值，86%的ATN-AKI患者高于該閾值，而大多數HRS-AKI或腎前性AKI患者(分別為88%和93%)低于該閾值，可供診斷參考[10]。

鈉排泄分數 (FENa)是尿中排泄的鈉濾過百分比，通過計算(尿鈉/血清鈉)/(尿肌酐/血清肌酐)的比值得出。HRS患者的FENa都顯著低于ATN患者，可低至0.2%以下，有助于區分HRS和ATN(見表1)。

表1 2019年HRS-AKI新診斷標準建議方案(Angeli等)[9]

1.2 急性和慢性腎病 KDIGO指南將CKD定義為腎臟結構或功能異常(GFR<60 ml/min/1.72 m2)且持續時間超過3個月，而AKD涵蓋了所有持續時間<3個月的腎功能減退，包括AKI或腎臟結構或功能異常(GFR<60 ml/min/1.72 m2)。以前命名的HRS-2型被認為是CKD的一種，以頑固性腹水為臨床特征。最近，EASL指南提出將HRS-2更名為HRS-NAKI(即非AKI的HRS)[11]。Angeli等建議將其分成2型，即肝硬化伴CKD，且已排除其他原因為HRS-CKD型，或是AKD中不符合AKI標準且持續時間少于3個月的腎功能不全為HRS-AKD型(見表2)。

表2 HRS分型的新定義

肝硬化患者的eGFR往往被低估，由此來定義HRS-NAKI可能欠準確，但與之前的HRS-1或HRS-2相比，有助于診斷疊加在HRS-CKD或HRS-AKD上的HRS-AKI。在新定義的框架下，若HRS-CKD疊加HRS-AKI，則沒有慢性結構損傷的證據；CKD基礎上的HRS-AKI，會有慢性結構損傷的證據，比如在肝硬化合并糖尿病和高血壓導致的結構性CKD上發生的HRS-AKI。當然，新的HRS定義和分類需在未來的前瞻性研究中得到驗證和完善。

2 HRS的病理生理新證據

根據肝硬化患者失代償和多器官衰竭進展的新理論，所有HRS還涉及全身炎癥激活，廣泛的全身炎癥與ACLF進展和死亡風險相關[6]。細菌易位是門靜脈高壓引起HRS特征性循環功能障礙和自發性細菌性腹膜炎等感染發病的主要機制。細菌易位導致PAMP激活單核細胞，進而釋放促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6 (IL-6)和白介素1 β(IL-1β)[12]。這些細胞因子與肝硬化、ACLF和ALF患者的腎功能受損有關。因此，HRS-AKI和敗血癥誘發AKI的發病機制可能存在重疊。另外，一些HRS-AKI患者的膽汁淤積可能通過加重炎癥和/或大血管功能障礙，或促進膽鹽相關的直接腎小管損傷而進一步損害腎功能[13]。所有這些特征，即使在沒有循環功能障礙和腎灌注不足時也可能發生，造成某些患者對血管收縮劑應答不佳。

3 肝腎綜合征的病理新發現

HRS的純粹“功能性”血液動力學紊亂的概念，還受到病理新證據的挑戰。一項來自肝硬化伴腎功能不全患者的腎活檢研究發現，先前診斷為CKD(sCr >1.5 mg/d)的18名患者，尿蛋白<500 mg/d且無血尿，可能是HRS-CKD，腎組織學顯示慢性腎小管間質損傷13例，急性腎小管間質損傷12例，腎小球損傷10例，血管損傷12例[14]。表明沒有明顯的蛋白尿和血尿并不能排除腎臟器質病變。HRS患者的尿液中多種生物標志物可升高，特別是NGAL，提示HRS可能也與一定程度的腎實質損傷相關。

4 HRS治療新進展

一旦明確診斷并確定AKI的原因，應立即開始AKI的管理。應停用利尿劑和/或β受體阻滯劑，停用可能與AKI相關的藥物，如血管擴張劑、非甾體抗炎藥和其他腎毒性藥物。根據液體丟失的原因和嚴重程度補充容量。當診斷HRS-AKI時，應盡快開始使用血管收縮劑治療，特別是特利加壓素加白蛋白，可顯著改善HRS-1患者的腎功能[15，16]。在隨機試驗的三項薈萃分析中，特利加壓素的使用與所有患者短期生存率的顯著改善有關。特利加壓素可靜脈推注給藥(從0.5～1 mg,Q 4～6 h開始至最大劑量2 mg,Q4h)和連續靜脈輸注(從2 mg/d開始至最大劑量12 mg/d)。后一種給藥方式可顯著減少持續性腹瀉、腹部缺血、外周缺血、心絞痛和循環超負荷等副作用。如果sCr在治療3 d后沒有降低至少25%，則應逐步增加特利加壓素的劑量。治療應持續至sCr達到與患者基線sCr相差0.3 mg以內。對于無反應或部分反應的患者，應在14 d內停止治療。鑒于HRS病理生理的復雜性，這些患者應強烈考慮結構損傷的可能性。全身炎癥和氧化應激可以影響治療反應，如ACLF患者的全身炎癥程度會影響HRS-AKI對藥物治療的反應。在HRS-1患者中，對特利加壓素加白蛋白治療的應答狀態與尿NGAL水平無關，提示有腎實質損傷時患者仍可獲益。

相反，盡管對特利加壓素加白蛋白的反應率較高，但HRS-2的復發很常見。此外，最近的一項病例對照研究未顯示接受特利加壓素治療的患者在肝移植(LT)后轉歸方面有益處。因此，HRS-2(現稱為HRS-NAKI)不能被視為使用特利加壓素加白蛋白的指征。

4.1 血管收縮劑的類型與治療反應 目前有3種血管收縮劑可用于治療HRS，特利加壓素、去甲腎上腺素及米多君+奧曲肽的組合。多項隨機對照試驗表明，特利加壓素和白蛋白的聯合在治療HRS方面比單獨使用白蛋白更有效。在最近的兩項隨機對照臨床試驗中，以sCr降低>50%并<1.5 mg/dl(133 μmol/L)為標準，對特利加壓素聯合白蛋白表現出完全反應的HRS-1患者達55.5%，停藥復發率不到20%，再治療通常是有效的。

米多君(一種α1 激動劑)與奧曲肽聯合白蛋白輸注也可有效治療HRS-1。然而，在一項小型、單中心、隨機對照試驗中，特利加壓素聯合白蛋白治療HRS，顯示比米多君聯合奧曲肽和白蛋白的組合更有效。多項研究表明，去甲腎上腺素(以0.5～3 mg/h的劑量給藥)聯合白蛋白治療HRS-1患者，與特利加壓素一樣有效。但最近的一項隨機試驗提示特利加壓素在治療ACLF患者的HRS時，比去甲腎上腺素更有效；但去甲腎上腺素有價格優勢，值得臨床嘗試。

白蛋白對于HRS的治療至關重要。特利加壓素可能會加劇心輸出量(CO)的下降，不利于HRS。相比之下，白蛋白的非滲透特性能夠維持或增加CO和增加全身血管阻力。白蛋白還有抗氧化和抗炎作用，其給藥劑量為 20～40 g/d，并根據中心靜脈壓進行管理，以避免循環超負荷[17]。

4.2 經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS) TIPS可降低門靜脈壓力，減少血管收縮物質，增加腎臟灌注，可能改善腎功能。但也有可能影響腎血流而加重HRS，目前尚處于探索性階段。

4.3 腎替代治療及人工肝 出現高血鉀、酸中毒、高容量的HRS，可考慮分子吸附再循環系統治療，但風險極大，不作常規推薦。RRT可用于移植前過渡。

4.4 肝腎綜合征患者的肝移植 肝移植(LT)是HRS-AKI患者的最佳治療，無論他們對藥物治療的反應如何。在移植等待中，HRS-AKI藥物治療應答者須獲得正確的移植優先權，考慮到sCr改善可以降低MELD評分，排序時應充分考慮基線MELD，或在計算MELD評分時將HRS的藥物治療視為透析，可以避免延誤時機。至于對藥物治療無反應的患者行同步肝腎移植 (SLK)的問題，應考慮AKI持續時間、透析需求和CKD證據等要素[18]。

5 小結

腎功能不全是肝硬化、ACLF 和 ALF 患者的常見并發癥，HRS是其中的特殊類型。HRS的性質可能主要是功能性的，也可能與連續性腎損傷譜中的某種程度的腎實質損傷有關。目前肝腎綜合征的診斷基于2015年ICA的臨床標準，尚無用于確診的特異性指標。2019年Angeli等提出的HRS新定義和分類，是基于有價值的新數據，可能有重要的臨床意義，但需要在前瞻性研究中進行驗證。應強調對有HRS風險的患者采取預防措施，包括適當的抗生素預防和使用白蛋白。對于已確診的HRS患者，特利加壓素聯合白蛋白被認為是一線藥物治療，但療效隨著AKI嚴重程度的增加、全身炎癥加重和膽汁淤積的存在而減弱。肝移植仍然是最佳治療方法，及時轉診進行移植評估對于避免永久性腎損傷和同時進行肝腎移植的需要至關重要。TIPS的療效待進一步研究。