肝纖維化無創檢測指標對肝硬化代償期患者食管靜脈曲張的預測價值*

徐 強 郭 峰 王曉波 劉 鳳 王曉忠

新疆維吾爾自治區中醫醫院肝病科 (新疆 烏魯木齊， 830000)

約50%肝硬化患者可見食管胃底靜脈曲張(GOV)，肝功能評分A級的患者GOV發生率為40%，而肝功能評分C級者其發生率為85%。GOV的主要原因是門靜脈高壓，而門靜脈高壓是肝硬化失代償期患者發生腹水、靜脈曲張破裂出血以及肝性腦病的獨立危險因素[1]。早期發現GOV并根據其嚴重程度選擇治療措施是減少GOV出血以及病死率的重要方法。現階段一些無創性診斷方法如肝臟瞬時彈性掃描儀(TE)以及以血液學指標為參數的診斷模型如天冬酸氨基轉移酶/血小板比值指數(APRI)、基于4因子的纖維化指數(FIB-4)、γ-谷氨酰轉肽酶/血小板計數模型(GPR)等可提高肝纖維化的診斷率。為探討這些指標是否對診斷肝硬化患者GOV有預測價值，本研究以電子胃鏡結果評估這些無創指標的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月至2020年1月我科收治的119例肝硬化代償期患者的病例資料，按內鏡檢測結果有無GOV將其分為4組，4組患者在年齡、性別、病情等方面比較，差異無顯著性意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 4組患者一般資料比較

1.2 診斷標準 所有患者的診斷均符合《肝硬化診治指標》中的標準[2]，GOV的診斷參照《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(2008年)》中的標準[3]。GOV分度標準：輕度：食管靜脈曲張呈直線形式略有迂曲，無紅色征；中度：食管靜脈曲張呈直線形式略有迂曲，有紅色征或曲張呈蛇形迂曲隆起，但無紅色征；重度：食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起且有紅色征或曲張呈串珠狀，結節狀或瘤狀(不論是否有紅色征)。

1.3 納入與排除標準 納入標準：①年齡在18歲～65歲；②乙型肝炎或丙型肝炎相關肝硬化代償期患者。排除標準：①肝硬化失代償期患者；②其他原因如脂肪性、酒精、藥物、自身免疫性肝病、肝臟血管性疾病等導致的肝硬化者；③孤立性胃底靜脈曲張者；④肝臟惡性腫瘤或其他系統惡性腫瘤者；⑤合并嚴重心、腦、腎、及造血系統疾病者。

1.4 研究方法 收集4組患者肝功能及肝硬度值(LSM)，計算APRI、FIB-4及GPR值，分析肝功能指標與GOV程度的相關性，繪制ROC曲線，根據曲線下面積(AUC)評價LSM、APRI、FIB-4、GPR以及聯合檢測LSM、FIB-4對肝硬化患者GOV的預測價值。3項指標計算公式：FIB- 4計算公式[4]：FIB-4=[年齡(歲)×AST(U/L)]/[PLT(109/L)×ALT(U/L)1/2]；APRI計算公式[5]：APRI=[AST(U/L)/ULN]/PLT(109/L)×100(AST正常值上限為40 U/L)；GPR計算公式[6]：GPR=(GGT/ULN)×100/PLT(109/L)(GGT正常值上限為60 U/L)。

2 結果

2.1 4組患者肝功能指標結果 見表2。

表2 4組患肝功能結果比較或中位數(P25～P75)]

2.2 4組患者LSM、GPR、APRI及FIB-4結果 見表3。

表3 4組患者4項指標結果比較 [中位數(P25～P75)或

2.3 4項指標與GOV嚴重程度的相關性分析 見表4。表4中可看出GOV嚴重程度與LSM、APRI、FIB-4、GPR均呈正相關性(P<0.05)。

表4 4項指標與GOV嚴重程度的相關性分析數據

2.4 4項指標對GOV程度的預測價值 見表5。

表5 4項指標對GOV程度的預測分析數據

3 討論

食管胃底靜脈曲張破裂出血(EVB)的年發病率為5%～15%，患者6周的病死率為20%，未進行二級預防的患者1至2年再出血率高達60%，而病死率也增加至33%。因此早期發現GOV對肝硬化患者的治療和預后具有重要意義。胃鏡作為GOV診斷的主要依據，指南推薦對于確診的肝硬化患者均應常規行胃鏡檢查以評估是否存在GOV以及嚴重程度[7]。Kumar等[8]建議可通過血液學、生化、影像學篩查GOV高危人群，而Kew等[9]已建立了以“白蛋白、膽紅素、血小板”為基礎的“ABP”標準來識別肝硬化GOV，不僅可避免胃鏡檢查，同時也不需要行肝臟瞬時彈性檢測。

肝臟瞬時彈性檢測(TE)目前已成為無創肝纖維化診斷和肝纖維化程度評估比較有前景的方法[10]，目前不僅被推薦用于肝硬化的診斷，同時已被證明用于評估門脈高壓也非常準確[11]。早期研究表明TE可以預測GOV的存在和嚴重性[12]，國內門靜脈高壓外科學組認為LSM>20 KPA即存在臨床顯著門靜脈高壓，推薦LSM>15 KPA作為高危人群建議胃鏡篩查[13]。瑞士一項“Anticipate”的多中心研究評估使用非侵入性檢測方法預測肝硬化代償期患者靜脈曲張的發生，其中LSM預測靜脈曲張的AUC為0.71[14]。而在另外一項多中心研究中LSM預測重度靜脈曲張的AUC為0.686，靈敏度為67%[15]。在本研究中隨著靜脈曲張程度的加重，LSM值也隨之增加。Takehara T等[16]分析多項該類研究時認為TE檢測仍存在一定的漏診率，而且目前沒有統一的LSM臨界值評估靜脈曲張。

目前尚缺乏血清特異性肝纖維化診斷指標，現階段以血液學指標為參數的肝纖維化診斷模型在一定程度上可減少約30%～40%的患者行肝臟穿刺。APRI、FIB-4具有較高的肝硬化診斷效能，然而對于預測GOV研究結果不一。王帥等[17]認為APRI對于肝硬化合并GOV的嚴重程度具有較好的預測價值，輕、中、重度GOV患者的ROC曲線下面積分別為0.900、0.924、0.903。另外一篇研究表明當APRI閾值為0.908時，其診斷靜脈曲張的陽性預測值為92%，靈敏度為87.3%，支持該模型用于預測靜脈曲張[18]。近期的一篇研究中使用FIB-4診斷靜脈曲張的靈敏度為81.3%，特異性為37.5%(AUC：0.57)，預測靜脈曲張嚴重程度的靈敏度為81.8%，特異性為23.9%(AUC：0.50)，認為FIB-4指數在篩查肝硬化患者GOV的存在及其嚴重程度方面不具有較高的價值[19]。另外一些研究認為APRI、FIB-4只具有中等甚至更低的診斷價值。國內一項大樣本研究數據表明APRI、FIB-4以及其他肝纖維化評估模型用于預測靜脈曲張存在和中重度靜脈曲張ROC曲線下面積<0.7(分別為0.539～0.612、0.506～0.6)[20]，同樣在其他研究中APRI、FIB-4也未能體現出較高的診斷效能(AUC分別為0.63、0.70)[21]。本研究結果提示APRI、FIB-4只具有中等水平的診斷價值，臨床使用仍具有一定的局限性。

一篇Meta分析結果表明GPR預測顯著纖維化、嚴重纖維化和肝硬化的ROC曲線下面積分別為0.733、0.777和0.796[22]。GPR是近年被用來評估肝纖維化的指標之一[6]，在肝纖維程度評估的準確性方面優于APRI、FIB-4。本研究結果提示GPR對GOV的診斷具有一定的價值。目前臨床上常采用聯合檢測方法提高對肝纖維化的診斷率，但本研究結果提示聯合檢測LSM和FIB-4較單一指標檢測未能體現出更佳的診斷價值。

綜上所述，本研究結果表明FibroTouch以及APRI、FIB-4、GPR預測肝硬化患者GOV有一定的臨床價值，LSM與FIB-4聯合檢測未能體現出更佳的診斷價值，使用具有一定的局限性，臨床醫師應加大胃鏡對肝硬化患者GOV的篩查以避免漏診，耽誤治療。