活血柔肝法聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的臨床觀察*

周 楊 彭 聰 柯淑紅 張圣江 劉亞琪

1.武漢市第一醫院內分泌科 (湖北 武漢， 430000) 2.海南省儋州市中醫醫院 3.湖北中醫藥大學

乙型肝炎病毒(HBV)是引起肝硬化的主要原因，慢性乙型肝炎持續性HBV復制可能導致乙型肝炎肝硬化(HBC)，其發生率為15%～20%[1]。由于肝硬化是可逆的病理過程，早期進行抗病毒、抗肝纖維化治療對于延緩疾病的進展意義較大[2]。目前常采用抗病毒治療可暫時緩解病情，但是停藥后易復發，預后較差。中醫治療HBC療效獨特，可彌補西醫抗病毒治療的不足[3]。本文觀察活血柔肝法聯合恩替卡韋治療HBC患者的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年7月我院就診的124例HBC患者進行研究，隨機數字表法分為觀察組、對照組，每組62例。觀察組患者男36例，女26例，平均年齡(56.74±4.62)歲；平均病程(5.62±1.63)年；平均BMI(22.03±1.64)kg/m2。對照組患者男40例，女22例；平均年齡(56.90±4.58)歲；平均病程(5.59±1.65)年；平均BMI(22.08±1.63)kg/m2。兩組患者一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準[4]。中醫符合《中藥新藥臨床研究指導原則》的診斷標準[5]。

1.3 納入與排除標準 納入標準：①符合以上診斷標準；②實驗室檢查和肝膽超聲或CT確診為肝硬化；③HBV DNA拷貝數>104copies/ml，HBeAg陽性；④患者簽署知情同意書。排除標準：①近期接受過核苷類藥物治療者；②伴有其他肝炎病毒感染者；③伴有自身免疫性肝病、肝細胞癌者。

1.4 治療方法 兩組患者給予營養支持、保肝、利尿等對癥治療。對照組患者采用口服恩替卡韋(正大天晴藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字20100019，規格：0.5 mg/粒)0.5 mg/次,1次/d，連續用藥48周。觀察組患者在以上基礎上加用活血柔肝方治療：當歸、芍藥、白術、柴胡各30 g，熟地黃、枸杞各12 g，北沙參9 g，麥冬10 g，甘草15 g，水煎取200 ml，早晚各服用1次，連續用藥48周。

1.5 觀察指標

1.5.1 肝功能 檢測天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、血清白蛋白(Alb)的水平。

1.5.2 肝纖維化指標、肝彈性指數 檢測Ⅳ型膠原(CⅣ)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層黏連蛋白(LN)、透明質酸(HA)的水平。

1.5.3 HBV DNA拷貝數和轉陰率 檢測HBV DNA拷貝數，HBV DNA<5×102copies/ml為陰性，試劑由上海江萊生物科技有限公司提供。采用B超實時剪切波彈性成像檢測系統(法國Supersonic Aixplorer型彩色多普勒超聲診斷儀)檢測肝臟彈性指數。

1.5.4 肝脾的改善 采用B超檢測肝表面形態、實質顆粒和脾腫大的改善情況。

1.6 療效評價標準 參照《慢性乙型肝炎防治指南》《中藥新藥臨床研究指導原則》評定療效[4,5]。顯效：治療后惡心嘔吐、食欲下降及厭油膩的癥狀消失，肝功能正常，HBV DNA轉陰。有效：治療后惡心嘔吐、食欲下降及厭油膩的癥狀明顯好轉，肝功能明顯改善，HBV DNA轉陰或降低>2個對數級。無效：治療后惡心嘔吐、食欲下降及厭油膩的癥狀無改善或加重，肝功能和HBV DNA未改善或加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 (n,%)

2.2 兩組患者肝功能比較 見表2。

表2 兩組患者肝功能比較

2.3 兩組患者肝纖維化指標比較 見表3。

表3 兩組患者肝纖維化指標比較

2.4 兩組患者HBV DNA拷貝數、轉陰率、肝臟彈性指數比較 見表4。

表4 兩組患者HBV DNA拷貝數和轉陰率比較

2.5 兩組患者B超肝脾改善情況比較 見表5。

表5 兩組患者B超肝脾改善情況比較 (n,%)

3 討論

HBC是慢性進展性肝病，HBV介導免疫應答造成彌漫性肝臟損害，刺激肝竇內肝星狀細胞生成細胞外基質，導致其沉積于肝內。在肝纖維化的基礎上出現肝小葉結構破壞和再生形成假小葉[6]。HBC患者門靜脈高壓、門靜脈系統血流動力學紊亂，主要的原因是肝纖維化和假小葉形成增加后向血流阻力[7]。HBV引起肝纖維化、假小葉形成是門靜脈血流阻力增加的根本原因[8]。肝硬化出現失代償代表疾病惡化，病死率升高，因此延緩肝硬化的進展十分必要。HBC治療中抗病毒是主要的措施，抑制乙型肝炎病毒復制可使病情穩定，防止進展為失代償性肝硬化，部分患者病情消退或逆轉[9]。目前核苷類藥物恩替卡韋是乙型肝炎抗病毒的一線用藥，具有高度耐藥基因屏障的特性。恩替卡韋磷酸化形成抗病毒活性較強的三磷酸鹽，與HBV多聚酶底物競爭性結合，抑制HBV多聚酶的合成達到抗病毒的目的[10]。

中醫認為HBC屬于“脅痛”“濕毒”范疇。病機為正氣不足、濕熱疫毒積聚于肝內，臟腑陰陽氣血失調，肝失疏泄；外邪入侵，情志不暢，脾氣虧虛，濕毒伏于肝脾，肝郁脾虛[11]。治療以清熱解毒、健脾除濕為主要原則[12]。活血柔肝方中當歸補血活血，茯苓健脾和胃，芍藥柔肝斂陰，滋補肝腎，白術補氣健脾，柴胡疏肝解郁，熟地黃滋陰補血，枸杞滋腎護肝，北沙參補氣養陰，麥冬養陰生津，甘草解毒。現代藥理學研究表明當歸抗纖維化，茯苓抑制肝星狀細胞的活化減少細胞外基質的產生[13]。芍藥抗氧化、調節免疫。白術促進胃排空和小腸推進。柴胡抗炎、抗病毒。熟地黃調節免疫。枸杞提高肝細胞的新生功能，提高免疫。北沙參降低血清中ALT和丙二醛的含量，增加肝糖原和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，減輕對肝臟的損傷。麥冬增強免疫。甘草抑制肝細胞的破壞，改善慢性乙型肝炎的肝功能障礙，改善HBV的免疫狀態[14]。動物實驗研究表明養血柔肝法可降低肝纖維化大鼠血清中的炎性因子，改善氧化應激狀態[15]。本研究發現治療48周后，觀察組患者總有效率高于對照組，相關指標改善亦優于對照組，表明中西醫結合療法可明顯提高治療HBC的療效。

綜上，活血柔肝法聯合恩替卡韋治療HBC的療效較為顯著，明顯地改善肝功能和肝纖維化，對于控制和減緩病情有重要的意義。