原發性小肝癌患者腹腔鏡微創術近期療效及術后復發危險因素分析

胡 松 孫 壯 張玉揚 牟春露 謝志超

1.盤錦遼油寶石花醫院肝膽胰外科 (遼寧 盤錦， 124010) 2.大連大學附屬新華醫院普通外科 3.撫順礦務局總醫院腫瘤科

原發性肝癌早期癥狀不明顯，當出現明顯癥狀時大多數已不適合手術切除治療，此時，經腹腔鏡微創消融術成為臨床首選[1]。腹腔鏡微創術術后手術創傷較小、臨床安全性較高和術后并發癥較少，被廣泛應用于中晚期原發性肝癌的臨床治療[2]。但臨床數據顯示，原發性小肝癌病變較為復雜，雖經腹腔微創術治療短期效應良好，但高達60%以上的患者或在病程發展中出現復發，且有近30%左右的患者會出現頻繁復發[3]，因此，復發成為本病難治的最主要原因之一。分析復發的危險因素可避免危險因素的過早暴露，從而及時給予臨床治療。鑒于此，本研究收集3所醫院近10年的原發性小肝癌病例，分析原發性小肝癌患者腹腔鏡微創術近期療效及術后復發危險因素，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以1 042例因原發性小肝癌接受腹腔鏡微創消融術治療的患者(時間范圍：2008年6月至2017年6月)為回顧性分析對象。病例收集獲醫院倫理委會批準，且患者簽訂研究知情同意書，所有患者經臨床確診為原發性小肝癌，病例資料翔實，隨訪至少2年。排除患者基礎疾病診斷存在爭議者，排除妊娠或哺乳婦女，排除接受外科切除術、TACE、靶向藥物、PD-1抑制劑及中成藥治療病例。1 042例中男507例，女535例；平均年齡(8.53±0.96)歲(跨度1～18)；平均發病年齡(2.14±0.29)歲(跨度1～6)；平均體質指數(kg/m2)：24.25±3.10(跨度21～28)。

1.2 研究方法

1.2.1 手術方法 均采用射頻儀(型號：Cool-TIP)進行腹腔鏡微創消融術治療。

1.2.2 近期療效評估 近期療效性指標包括病灶控制有效率和生存情況，其中病灶控制有效率于術后3個月進行PET-CT影像學評估，病灶控制有效率評估參照WHO實體瘤療效量化標準[4]。完全控制：病灶消融徹底，且持續3個月無復發；部分控制：病灶消融縮小程度高于50%，且持續3個月；穩定控制：病灶消融縮小程度1%～50%，且持續3個月；無控制效果：病灶消融失敗，大小無變化或增加。病灶控制有效率是指完全控制、部分控制、穩定控制的總占比。

1.2.3 術后復發及影響因素收集 自制原發性小肝癌復發及影響相關因素統計表，由研究組員根據實際調查內容填寫。調查內容包括人口學資料、病灶情況、復發情況、復發相關指標等。統計所有的復發情況，其中復發相關指標包括合并癥(心臟病、胃腸道疾病、腦血管疾病及其他)、首次手術病灶數、術前原發灶部位(參照WHO的ICD-0國際腫瘤疾病分類標準)、手術損傷部位、術前甲胎蛋白、肝癌家族史、病灶是否累及大血管、病灶是否累及膈肌(或臟器)、腫瘤轉移情況、酗酒史、乙型肝炎病史、肝功能分級等。

1.3 統計學方法 工具軟件：SPSS 20.0軟件包(英文版，購自IBM公司)。發病年齡等數據以均數±標準差表示，近期療效等資料以頻率表示。采用t檢驗或χ2檢驗。用多因素Logistic法分析術后復發的相關危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 1 042例患者腹腔鏡微創術近期療效 1 042例患者術后3個月參照WHO實體瘤療效評價標準顯示：完全控制232例(22.66%)，部分控制586例(55.47%)，穩定控制138例(13.48%)，無控制效果86例(8.40%)，病灶控制有效率為79.88%。

2.2 1 042例患者術后近期生存情況 截止2019年10月，死亡375例，病理診斷674例患者復發，術后總生存時間(16.7±2.1)個月，其中術后1年生存率為68.95%(706/1 024)，術后2年總生存率為36.62%(375/1 024)。生存曲線見圖1。

圖1 1 042例患者術后生存曲線圖

2.3 復發病例與未復發病例復發相關因素的多因素分析 以獲完全緩解(或痊愈)病例是否復發(是賦值1，否賦值0)為應變量，以年齡(實值輸入)、發病年齡(實值輸入)、首次病灶清掃數分布(≤5個賦值1，>5個賦值0)、首次手術腫瘤直徑(≤1賦值1，>1賦值0)、病灶累及大血管(是賦值1，否賦值0)及腫瘤轉移(是賦值1，否賦值0)為自變量，進行多元回歸分析。結果顯示，首次病灶清掃數、病灶累及大血管均為完全緩解(或痊愈)病例復發的危險因素(P<0.05)，見表1。

表1 1 028例獲完全緩解(或痊愈)患者復發相關因素的多因素分析

2.4 復發病例與未復發病例復發相關因素的單因素分析 1 042例患者中，14例患者自始至終未獲完全緩解(或痊愈)，故統計剩余1 028例患者的臨床復發情況。截至隨訪截止日，復發674例(66.80%)，其中原位復發412例，異位復發268例。復發病例和非復發病例在年齡分布、發病年齡分布、首次病灶清掃數分布、首次手術腫瘤直徑分布、病灶累及大血管及腫瘤轉移等方面比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 復發與未復發患者復發相關因素的單因素分析

3 討論

目前外科切除術是原發性肝癌臨床應用最廣泛的治療方案，但由于原發性小肝癌早期癥狀不明顯，大部分患者有明確癥狀時已經處于中晚期，而晚期小肝癌患者通常肝功能儲備較差，失去了外科切除治療的機會[4,5]。據資料顯示，外科Ⅰ期肝臟切除術治療中晚期小肝癌總有效率僅為20%，故找尋有效治療方案成為研究熱點。經腹腔鏡微創消融術已經成為中晚期原發性小肝癌的有效術式，可通過高濃度化療藥物促使腫瘤凝固壞死和抑制腫瘤細胞增殖[6]。本研究術后3個月1 042例患者的病灶控制有效率為79.88%，結果與文獻[6]結論基本吻合，提示經腹腔鏡導管肝動脈化療消融栓塞術治療原發性小肝癌的近期療效尚可。但本研究還顯示，截至隨訪截止日，1 042例患者的中位生存時間為16.7個月，術后1年、2年總生存率分別為68.95%、36.62%，從數據上看，經腹腔鏡導管肝動脈化療消融栓塞術治療后，原發性小肝癌患者術后近期(1～2年)總生存率相對較低。國外報道原發性小肝癌腹腔鏡微創術后生存率更低，多數認為與術后復發率較高有關[7]。腹腔鏡微創術作為中晚期原發性小肝癌治療的重要方案，已經在臨床應用中持續了近20年，初次應用的治療效應良好，但90%以上的患者會在術后5年出現病情反復，即使痊愈也有約60%的患者會在病程發展中復發[8]。臨床復發原發性小肝癌患者通常會出現較大病理改變，治療不良反應風險也增加，給復發原發性小肝癌患者臨床治療帶來困難[9]。

有研究顯示，年齡與性別是原發性小肝癌術后復發的危險因素[10]。年輕的原發性小肝癌患者由于自身抵抗力較強，臨床癥狀不典型，確診手術時大都已經中晚期，病灶惡性程度較高，術后容易復發，同時年輕原發性小肝癌患者腫瘤大小、微血管侵犯率均相對于老年原發性小肝癌患者要高，因此也容易復發[11]。研究認為女性原發性小肝癌患者術后復發較高與雌激素分泌水平有關[12，13]。在我國約70%的肝癌發病與乙型肝炎病毒感染有關，主要原因在于乙型肝炎病毒感染是肝癌誘因之一的肝硬化密切相關，同時乙型肝炎病毒感染也可能引起肝癌術后復發，故有較多研究認為乙型肝炎病毒感染是原發性小肝癌術后復發的危險因素，但也有研究認為乙型肝炎病毒感染與原發性小肝癌術后復發并無相關性[14，15]。本研究單因素分析顯示，發病年齡、首次手術腫瘤直徑及腫瘤轉移可能為原發性小肝癌術后復發的危險因素。但本研究大樣本分析這些因素均非原發性小肝癌術后復發的獨立危險因素。本研究多因素分析顯示，首次手術病灶數、病灶鄰近大血管均為完全緩解(或痊愈)病例復發的危險因素。首次手術病灶數是獨立危險因素的原因在于病灶多發極易形成衛星性病灶，這極易導致術中病灶清理不凈，極易發生多中心起源性病灶復發或肝內侵襲轉移，故術后復發風險較高[16]。病灶鄰近大血管為獨立危險因素的原因在于，臨近鄰近大血管的病灶往往惡性程度高，其高侵襲性可導致轉移，若病灶一旦侵犯肝動脈大血管，容易沿肝動脈血管浸潤導致轉移，即使經過腹腔鏡微創術處理后的異位復發可能性很大[17]。