肝門(mén)部膽管癌的光動(dòng)力學(xué)治療進(jìn)展

施學(xué)兵，李煒，2，王敬晗，姜小清

（1.東方肝膽外科醫(yī)院 膽道一科，上海 200438；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 普外科，上海 200062）

肝門(mén)部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）是指來(lái)源于左、右二級(jí)肝管水平以下的肝門(mén)區(qū)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，占所有肝內(nèi)外膽管癌的50%～70%。HC具有沿膽管縱向生長(zhǎng)及侵犯周?chē)苌窠?jīng)的特性，多數(shù)患者就診時(shí)已處于局部進(jìn)展期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療困難、預(yù)后較差，僅30%的患者有根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，各中心報(bào)道術(shù)后實(shí)際5 年生存率14%～48%[1-3]。盡管根治性手術(shù)切除仍然是患者獲得長(zhǎng)期生存的最有效手段，但更多的HC患者需要能夠提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的綜合治療方案。

目前，HC的姑息性綜合治療以通暢膽道引流為基礎(chǔ)，以放化療、靶向治療和免疫療法為主要輔助治療手段。但HC的放化療效果有限，靶向治療和免疫治療尚處于臨床研究階段，針對(duì)無(wú)法切除的HC，光動(dòng)力學(xué)治療（photodynamic therapy，PDT）是更為積極的針對(duì)腫瘤本身的治療。現(xiàn)就PDT治療腫瘤的機(jī)制及其在HC中的應(yīng)用做一綜述。

1 PDT治療腫瘤的機(jī)制及優(yōu)缺點(diǎn)

1.1 PDT的作用機(jī)制

PDT是通過(guò)靜脈注射對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)親和力的光敏劑，光敏劑進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)在腫瘤組織中積聚，與正常組織形成濃度差，此時(shí)應(yīng)用特定波長(zhǎng)光源照射腫瘤組織，激活光敏劑，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性作用的氧自由基，從而高度選擇性地破壞腫瘤細(xì)胞和腫瘤血供，達(dá)到治療腫瘤的目的[4]。

1.2 PDT的三個(gè)要素：光敏劑、光源和激活路徑

理想光敏劑應(yīng)具有高靶向性、低毒性等特點(diǎn)。第1代光敏劑血卟啉衍生物（photofrin）在臨床上取得了肯定的療效，但存在一些不足。第2代光敏劑大多為卟啉類(lèi)化合物的衍生物，相較于第一代，在殺傷效應(yīng)、組織選擇性等方面有所改進(jìn)[5]。近年來(lái)飛速發(fā)展的第3 代光敏劑，旨在增強(qiáng)PDT的選擇性和可控性，增強(qiáng)其殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)，避免光毒性反應(yīng)[6]。光敏劑的研究進(jìn)展也為PDT提供了廣闊的發(fā)展前景。

光源的選擇主要考慮：（1）與光敏劑的吸收光譜相匹配；（2）穩(wěn)定的輸出功率，并能有效的傳輸?shù)讲≡畈课籟7]，輸出功率的穩(wěn)定性是PDT療效的保證。

光照通路需要合適的路徑。例如胃腸道腫瘤可通過(guò)胃腸鏡引導(dǎo)激光光纖接近腫瘤病變部位，膽管內(nèi)腫瘤可通過(guò)ERCP或PTCD途徑引導(dǎo)激光光纖，而開(kāi)放手術(shù)和體表腫瘤則可采用非激光光源直接照射的形式。

1.3 PDT的優(yōu)缺點(diǎn)

PDT具有腫瘤高選擇性、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)。但仍存在重要的缺陷：（1）給藥-照光間期較長(zhǎng)，常用的光敏劑給藥后到適當(dāng)?shù)募せ顣r(shí)間多為24～96 h，導(dǎo)致治療流程繁瑣；（2）殘留的光敏劑吸收白光會(huì)引起的潛在副作用（如皮膚的光敏反應(yīng)），故要求患者在治療后較長(zhǎng)時(shí)間（通常2周）避光[6]。隨著近些年的研究進(jìn)展，這些問(wèn)題逐漸改善，也促進(jìn)了PDT的臨床應(yīng)用。

PDT用于腫瘤治療已有40余年的歷史，隨著介入技術(shù)的發(fā)展，將光纖引入膽道系統(tǒng)已不再困難，利用其對(duì)全身影響較小，具有微創(chuàng)、療效好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，將PDT與支架內(nèi)引流聯(lián)合應(yīng)用，可作為不可切除HC姑息治療的選擇方案之一。此外，亦有學(xué)者對(duì)PDT在HC新輔助治療和術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用進(jìn)行了初步探索。

2 PDT在HC治療中的應(yīng)用

1991 年，McCaughan等[8]首次報(bào)道了成功應(yīng)用PDT治療不可切除的肝外膽管癌病例，隨后，相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和PDT在肝外膽管癌姑息治療中的應(yīng)用日益增多，但多數(shù)為小樣本的回顧性或觀察性研 究[9-11]。近年來(lái)，一些大樣本的回顧性研究、隨機(jī)對(duì)照研究和薈萃分析均證實(shí)了PDT在治療HC方面的有效性和安全性。

2.1 PDT聯(lián)合支架引流治療HC

回顧性研究結(jié)果提示PDT聯(lián)合支架治療的顯著療效。Cheon等[12]回顧性分析了232 例HC患者資料，其中72 例接受PDT聯(lián)合支架治療和71 例僅接受支架引流，兩組中位生存期為9.8 個(gè)月和7.3 個(gè)月（P=0.029），中位支架暢通時(shí)間為215 d和181 d（P=0.018），在亞組分析中發(fā)現(xiàn)術(shù)前低膽紅素水平、接受多次PDT及發(fā)病后盡快接受PDT治療是改善生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Witzigmann等[13]回顧性分析了184例HC患者接受PDT與姑息手術(shù)（R1/R2切除）治療的效果，PDT組中位生存期360 d、姑息手術(shù)組366 d。盡管PDT組患者的腫瘤進(jìn)展程度比姑息手術(shù)組高，但是兩組間中位生存期卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這表明對(duì)于無(wú)法獲得根治性切除的HC患者，PDT的效果并不低于姑息性手術(shù)。高道鍵等[14]回顧了東方肝膽外科醫(yī)院60例膽管癌及壺腹癌患者資料，單純支架組與PDT聯(lián)合支架組中位生存期分別為162 d和327 d（P=0.006），多因素回歸分析顯示PDT是患者生存時(shí)間的保護(hù)因素（P=0.012）。

在首個(gè)對(duì)不可切除膽管癌的PDT隨機(jī)對(duì)照研究中，Ortner等[15]使用Photofrin作為光敏劑，與單純塑料支架組相比，PDT聯(lián)合塑料支架可以顯著延長(zhǎng)患者生存期（中位生存時(shí)間分別為493 dvs98 d，P＜0.001），同時(shí)可以提高患者生活質(zhì)量、改善膽道引流效率，而不良事件發(fā)生率低。在入組的前39例患者中，PDT組患者獲益巨大，以至于提前終止了該項(xiàng)臨床研究。在另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中，Zoepf等[16]使用Photosan-3作為光敏劑得到了相似了結(jié)論：共入組32例HC患者，PDT聯(lián)合支架治療組中12 例經(jīng)ERCP行激光照射，4 例經(jīng)PTCD途徑，PDT組與單純支架引流組中位生存期為21個(gè)月和7個(gè)月（P=0.0109），但在PDT聯(lián)合支架治療組術(shù)后膽管炎的發(fā)生率高于對(duì)照組。值得注的是，近期的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照三期臨床試驗(yàn)，Pereira等[17]得出了相反的結(jié)論，92 例局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的膽道腫瘤患者，隨機(jī)分入PDT聯(lián)合支架組和單純支架組，聯(lián)合治療組獲得了更差的總生存（6.2個(gè)月vs9.8個(gè)月，P=0.048）。需要說(shuō)明的是，兩組患者術(shù)后行輔助化療的比例不一致（PDT組為28%，而單獨(dú)支架組為52%），這一混雜因素干擾了試驗(yàn)結(jié)果。盡管如此，研究團(tuán)隊(duì)仍認(rèn)為需慎重應(yīng)用PDT，更推薦用于臨床研究。

在一項(xiàng)薈萃分析中，Moole等[18]納入10項(xiàng)研究、共402 例不可切除膽管癌患者，與單純支架引流組相比，PDT聯(lián)合支架治療組的患者生存期顯著延長(zhǎng)（413 dvs183 d，P=0.0043），并且黃疸減退的效率、患者的生活質(zhì)量、術(shù)后膽管炎的發(fā)生率均優(yōu)于對(duì)照組。在PDT聯(lián)合支架治療組有10.5%的患者發(fā)生光敏反應(yīng)，但均為自限性。

最新的隨機(jī)對(duì)照研究得出了與既往不一致的結(jié)論。考慮到混雜因素（化療）對(duì)結(jié)果的影響，以及絕大多數(shù)的研究支持PDT在膽道腫瘤姑息治療中的積極作用，因此我們有理由認(rèn)為失去手術(shù)機(jī)會(huì)的膽道腫瘤患者能從PDT治療中獲益。值得注意的是，既往大多數(shù)研究是回顧性或早期的前瞻性研究，隨著PDT在膽道腫瘤中的應(yīng)用越來(lái)越多，希望未來(lái)有更多高質(zhì)量的研究證實(shí)這一結(jié)論。

此外，使用不同的光敏劑對(duì)PDT的治療效果也會(huì)有影響。Wagner等[19]報(bào)道使用替莫泊芬作為光敏劑治療29例不可切除HC患者，與Photofrin相比，替莫泊芬可顯著延長(zhǎng)患者局部腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間（6.5個(gè)月vs4.3 個(gè)月，P＜0.001），提高患者6 個(gè)月生存率（83%vs70%，P＜0.01），所需重復(fù)治療的次數(shù)亦更少（1次vs3次，P＜0.01），而中位總體生存期也有延長(zhǎng)的趨勢(shì)（15.4個(gè)月vs9.3個(gè)月，P=0.72）。但是在現(xiàn)階段，尚缺乏比較不同光敏劑治療HC效果的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。

2.2 PDT聯(lián)合化療治療HC

除了單獨(dú)應(yīng)用外，PDT也可與化療聯(lián)合應(yīng)用治療膽管癌。Park等[20]研究發(fā)現(xiàn)PDT聯(lián)合S-1治療與單獨(dú)PDT治療相比，能夠顯著延長(zhǎng)HC患者生存期，兩組一年生存率（76.2%vs32%，P=0.003）和中位生存期（17個(gè)月vs8個(gè)月，P=0.005），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Hong等[21]回顧性分析了PDT聯(lián)合化療與單獨(dú)PDT治療進(jìn)展期HC的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組中位生存期長(zhǎng)于單獨(dú)治療組（538 dvs334 d，P=0.05），而聯(lián)合化療和接受多次PDT治療是長(zhǎng)期生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在最近的一項(xiàng)回顧性研究中，Gonzalez-Carmona等[22]將96例不可切除肝外膽管癌患者分為PDT聯(lián)合化療組、PDT組和化療組，化療方案以吉西他濱聯(lián)合順鉑、吉西他濱單藥或吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)，三組中位生存期分別為20、15和10個(gè)月，PDT聯(lián)合化療組與單純化療組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.022）。在多因素分析中，聯(lián)合治療、單獨(dú)PDT、金屬支架是長(zhǎng)期生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。雖然目前的研究結(jié)果表明PDT聯(lián)合化療可以延長(zhǎng)晚期膽管癌患者的生存時(shí)間，仍需考慮到相關(guān)研究較少、缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等問(wèn)題，這一結(jié)論還有待更多高質(zhì)量研究的支撐。

2.3 PDT新輔助治療

HC手術(shù)切除率低，即便是獲得R0切除的患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%～70%[23]，尤其好發(fā)于吻合口和肝臟。為了預(yù)防HC術(shù)后復(fù)發(fā)，Berr等[24]最早嘗試對(duì)1例Bismuth II型HC患者行術(shù)前PDT，切除標(biāo)本后發(fā)現(xiàn)膽管內(nèi)壁4 mm深度腫瘤均壞死，而在5～8 mm深度的膽管壁內(nèi)仍可見(jiàn)有活性的腫瘤細(xì)胞，該患者隨訪(fǎng)18個(gè)月，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及膽腸吻合口狹窄。隨后，該團(tuán)隊(duì)于2003 年報(bào)道了一項(xiàng)II期臨床研究，納入了7 例術(shù)前評(píng)估可能無(wú)法獲得R0 切除的HC患者，行PDT后再接受手術(shù)治療，所有患者均獲得R0切除（3 例行聯(lián)合右半肝切除，2 例行聯(lián)合左半肝切除，1例行肝胰十二指腸切除，1例行肝移植聯(lián)合胰十二指腸切除）[25]，隨訪(fǎng)16年，6例死亡，中位生存期3.2年，1例肝移植術(shù)后患者仍然存活，1年、3年、5年生存率分別為86%、57%和43%。與既往獲得R0切除的對(duì)照組相比（中位生存期1.8年），中位生存期有所改善，但無(wú)顯著性差異[26]。此外，對(duì)于等待肝移植的膽管癌患者，亦有采用PDT控制腫瘤進(jìn)展的報(bào)道，并取得了預(yù)期效果[27]。

由此可見(jiàn)，PDT作為進(jìn)展期HC的新輔助治療是安全可行的，有可能起到降期、控制病變進(jìn)展、預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，有望改善進(jìn)展期HC患者的生存期，但還需要高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 PDT的拓展性應(yīng)用

根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，放化療并不能給進(jìn)展期肝外膽管癌患者帶來(lái)明顯的生存獲益[28]，而PDT在多項(xiàng)回顧性研究及前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中顯示出巨大的潛力，有望成為進(jìn)展期HC患者姑息治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[29]。除了姑息治療外，術(shù)中和術(shù)后PDT的應(yīng)用亦值得探索。

術(shù)中輔助性PDT的應(yīng)用在膀胱癌、惡性胸膜間皮瘤、腦膠質(zhì)瘤中已有相關(guān)報(bào)道。在一項(xiàng)多中心臨床研究中，F(xiàn)ilonenko等[30]對(duì)42 例未侵犯肌層的膀胱癌行經(jīng)尿道切除聯(lián)合術(shù)中PDT，術(shù)后一年復(fù)發(fā)率為22%，遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)報(bào)道的40%～80%的復(fù)發(fā)率，提示術(shù)中PDT可降低中高風(fēng)險(xiǎn)膀胱癌的復(fù)發(fā)率。Friedberg等[31]對(duì)38惡性胸膜間皮瘤采用根治性胸膜切除聯(lián)合術(shù)中PDT，中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期分別為9.6個(gè)月和31.7個(gè)月，認(rèn)為術(shù)中PDT有可能是延長(zhǎng)生存期的原因之一。PDT在腦膠質(zhì)瘤中的術(shù)中應(yīng)用報(bào)道更多，術(shù)中熒光顯影可以指導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除，結(jié)合術(shù)中照射可顯著改善患者生存質(zhì)量、延緩腫瘤復(fù)發(fā)[32]。

由上述可見(jiàn)，術(shù)中輔助性PDT有可能降低腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率，但PDT在膽道惡性腫瘤的術(shù)中應(yīng)用尚未有報(bào)道。理論上講，術(shù)中輔助性PDT有望進(jìn)一步發(fā)揮PDT治療膽管癌的優(yōu)勢(shì)：首先，擴(kuò)大了應(yīng)用范圍，對(duì)于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、肝外膽管癌和膽囊癌的術(shù)野均可進(jìn)行照射；其次，開(kāi)放手術(shù)進(jìn)行照射操作更加便捷，術(shù)中照射的范圍更廣；第三，在PDT術(shù)中治療時(shí)，光照區(qū)域的潛在殘留腫瘤組織中光敏劑濃度高，會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈細(xì)胞毒性，受到嚴(yán)重破壞，但對(duì)周?chē)＝M織影響小；最后，患者術(shù)后恢復(fù)期對(duì)于避光的依從性更高，可降低皮膚光敏反應(yīng)的發(fā)生率。故術(shù)中輔助性PDT將是膽道惡性腫瘤治療中一個(gè)非常有潛力的發(fā)展方向。

術(shù)后輔助性PDT在膽道惡性腫瘤中的應(yīng)用亦有報(bào)道，Nanashima等[33]報(bào)道了8例膽道惡性腫瘤術(shù)后行PDT治療，其中6 例患者鏡下發(fā)現(xiàn)膽管切緣腫瘤殘留，2例腫瘤復(fù)發(fā)堵塞膽道，采用Photofrin作為光敏劑治療，4例患者隨訪(fǎng)期間未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，3 例復(fù)發(fā)，1例患者死于門(mén)靜脈血栓。2例患者發(fā)生膽管炎，4例患者發(fā)生皮膚光敏反應(yīng)，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。作者認(rèn)為對(duì)未達(dá)到R0切除的膽道惡性腫瘤行PDT有可能延長(zhǎng)患者生存期。

眾所周知，肝門(mén)部膽管癌的最佳治療方式仍是根治性切除，但較低的R0切除率、較高的復(fù)發(fā)率以及有限的治療手段，使得膽道外科醫(yī)師尋求更多的治療方法。目前術(shù)中、術(shù)后聯(lián)合PDT治療的探索開(kāi)始在一些的膽道中心實(shí)施，但目前還缺乏有效的數(shù)據(jù)，希望未來(lái)能獲得穩(wěn)健的數(shù)據(jù)支撐。

3 展望

綜上所述，PDT在HC姑息治療中的地位日漸鞏固，PDT與支架內(nèi)引流及化療聯(lián)合應(yīng)用，可顯著改善HC患者的生活質(zhì)量，有效延長(zhǎng)支架通暢率及患者生存期。PDT在HC新輔助治療、術(shù)中和術(shù)后的輔助治療方面也具有重要的潛在應(yīng)用價(jià)值，有望提高R0切除率、降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者生存期。隨著新型光敏劑的研發(fā)，在提高PDT治療效率的同時(shí)，能夠縮短給藥間期、減輕不良反應(yīng)，從而充分發(fā)揮PDT治療腫瘤的優(yōu)勢(shì)，加快PDT在HC治療中的推廣應(yīng)用。