基于黏膜免疫機制的IgA腎病中醫(yī)認識及治療進展

南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南京 210029

免疫球蛋白A腎病（immunoglobulinAnephropathy，I-gAN）是全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的原發(fā)性腎小球疾病之一，其腎臟免疫病理以腎小球系膜區(qū)IgA或以IgA為主的免疫復合物沉積為主要特征，發(fā)病率占我國腎活檢患者的38%～58%，且有逐年升高的趨勢[1]。IgAN具有不同的病理類型，臨床表現(xiàn)呈多樣化，部分患者病勢纏綿，進展緩慢；還有少數(shù)患者可出現(xiàn)腎功能不全。本病歸屬于中醫(yī)學“尿血”“水腫”“腰痛”“眩暈”“腎勞”的范疇，多數(shù)醫(yī)家認為氣陰兩虛、濕熱內(nèi)蘊為其基本病機，主要病位在肺、脾、腎，常因外感誘發(fā)或?qū)е虏∏榧又兀〕讨锌杉嬉姼侮栒飨螅貌娥觥稘駶帷＝陙恚絹碓蕉嘌芯孔C實黏膜免疫缺陷是參與IgAN發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，本文試從中醫(yī)角度綜述近年來有關(guān)IgAN黏膜免疫機制的認識及治療進展。

1 IgAN黏膜免疫發(fā)病機制概述

黏膜免疫系統(tǒng)（mucosal immune system，MIS）主要指呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮細胞下及一些外分泌腺體處的淋巴組織產(chǎn)生的抗體與淋巴細胞形成的固有免疫屏障。因為各種原因?qū)е略撈琳贤暾员黄茐臅r，病原菌極易通過受損的屏障侵襲到體內(nèi)，誘發(fā)免疫應答。IgAN發(fā)病機制復雜，目前“多重打擊（multihit）”學說被廣泛認同，包括：（1）遺傳易感性；（2）半乳糖缺乏的IgA1分子及其自身抗體的生成；（3）IgA1循環(huán)免疫復合物的形成；（4） 免疫復合物在腎小球系膜區(qū)的沉積。另外，補體旁路途徑激活也參與其中。異常糖基化IgA1的生成是IgAN黏膜免疫發(fā)病機制的中間環(huán)節(jié)，IgAN患者黏膜對病原菌具有高度敏感性，發(fā)生黏膜感染后，幼稚B細胞通過細胞因子介導和Toll樣受體鏈接途徑，轉(zhuǎn)化為IgA抗體分泌細胞，在病原菌的誘導下產(chǎn)生異常糖基化I-gA1。異常糖基化IgA1分子鉸鏈區(qū)暴露的新表位能夠誘導特異性抗多糖自身抗體（一般為IgG）對IgA1分子的識別及結(jié)合，從而形成抗原抗體復合物，沉積于腎小球系膜區(qū)，并導致系膜細胞過度增殖和系膜基質(zhì)過量產(chǎn)生。遺傳因素能夠引起黏膜耐受性改變[2]，并影響?zhàn)つっ庖邞餥3]，而研究也證實IgAN的遺傳易感性與MIS密切相關(guān)[4]。

2 中醫(yī)對IgAN黏膜免疫發(fā)病機制的認識

2.1 衛(wèi)氣論 衛(wèi)氣是行于脈外的水谷之悍氣，其性剽悍滑利，具有肥腠理、溫分肉、御外邪等作用。《醫(yī)旨緒余》言其：“護衛(wèi)周身……不使外邪侵犯。”[5]章恪[6]曾提出：“衛(wèi)氣是免疫細胞的中醫(yī)表達形式。”周東浩等[7]總結(jié)了《內(nèi)經(jīng)》對衛(wèi)氣的論述，認為衛(wèi)氣具有潛隱性、易激發(fā)性以及對病邪的感應性、運行的趨病性等特點，這一特點與免疫細胞對病原體的識別、捕獲、增殖活化及白細胞的趨化等特性有相似之處。許朝進等[8]認為黏膜表面及黏膜下的淋巴組織與中醫(yī)“皮毛”的概念相似，而黏膜免疫功能則與中醫(yī)“衛(wèi)氣”功能相似。黏膜感染是IgAN的常見誘發(fā)及加重因素，分泌型IgA通過吞噬并抑制病原體在黏膜的黏附影響IgAN的發(fā)病，被認為是參與衛(wèi)氣防御功能的重要組成[9-10]，其血清水平能夠反映人體邪正盛衰的整體變化[11]。因此，從中醫(yī)角度來看，“衛(wèi)氣不固”是IgAN的發(fā)病基礎(chǔ)，與黏膜免疫機制相應。

2.2 伏邪論 伏邪的表述最早見于《內(nèi)經(jīng)》，指的是藏伏于體內(nèi)而不立即引發(fā)疾病的病邪。伏邪分為三類：感六淫不發(fā)，過后方發(fā)者，或已發(fā)而治之不得法，病情隱伏者稱為“外感伏邪”；正邪俱虛，伏邪內(nèi)潛，復感新邪與伏邪同氣相求者稱為“新感引動伏邪”；嗜食醇酒厚味，生濕釀痰，久而化瘀成毒者稱為“內(nèi)生伏邪”。馮偉峰等[12]首先提出基于“伏邪學說”來論治I-gAN，并從病因病機、病位傳變及治則治法進行完整的闡述。“邪之所湊，其氣必虛”，IgAN患者素體虧虛為邪氣的潛伏提供基礎(chǔ)。臨床上可表現(xiàn)為反復發(fā)作的肉眼血尿，大多出現(xiàn)于上呼吸道、胃腸道黏膜感染數(shù)小時后或數(shù)天后，或因感染導致原有病情加重，可理解為外感伏邪或新感引動伏邪；而長期嗜食醇酒厚味導致的腸道菌群移位、腸道炎癥，可理解為內(nèi)生伏邪。本病臨床表現(xiàn)的感邪而后發(fā)、無癥狀性鏡下血尿及反復發(fā)作性肉眼血尿，與伏邪潛伏性、隱匿性及纏綿難愈等特點相符。李俠將“伏邪理論”貫穿于IgAN診、治、方、藥的每一環(huán)節(jié)，認為祛除伏邪能夠改善血尿、蛋白尿，延緩疾病的進展[13]。因此，從中醫(yī)角度來看，“伏邪外發(fā)”是本病主要的致病條件，與黏膜免疫機制相應。

2.3 濕熱論 濕熱的含義包括病邪和病證。從病邪的角度，濕熱指的是濕邪和熱邪相合而形成的一種病理因素；從病證的角度，則指的是身熱不揚、困倦乏力、胸痞脘悶、口苦納呆等由濕熱之邪所致的癥狀。濕熱證是IgAN最常見的證候類型之一[14]，其原因包括：（1）患者素體虧虛，感受外邪，正邪相爭，三焦氣化失常，水濕內(nèi)停，久之化生濕熱；（2）患者長期服用激素，激素為純陽之品，具有“少火生氣”作用和“壯火食氣”的副作用[15]，內(nèi)濕與熱相合，形成濕熱；（3）水腫患者利尿太過，陰津耗損，陽熱亢盛，濕與熱結(jié)，生成濕熱。IgAN黏膜免疫缺陷與濕熱有重要關(guān)聯(lián)，有學者認為濕熱病邪可能是IgAN黏膜抗原的重要來源，并推測其能通過影響免疫應答導致異常糖基化IgA1的增多，從而啟動本病發(fā)病環(huán)節(jié)，最終引起腎臟損害[16]。一項Meta分析指出，中醫(yī)清熱利濕法可降低IgAN患者蛋白尿、血尿，并能提高療效[17]。因此，從中醫(yī)角度來看，“濕熱”是本病的主要病理因素，“濕熱證”則是本病主要的臨床表現(xiàn)，與黏膜免疫機制相應。

3 基于IgAN黏膜免疫機制的中醫(yī)治療

3.1 咽腎同治 咽喉為肺之關(guān)、胃之門、心脈之所絡(luò)、肝經(jīng)沖脈之所夾，有司吞咽、行水谷，助呼吸、運天氣，排濁物、御邪毒等生理功能。足少陰腎經(jīng)循于咽喉，兩者生理病理相關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學的“扁桃體”可歸屬于中醫(yī)“咽喉”范疇，扁桃體在受到鏈球菌、金黃色葡萄球菌、副流感嗜血桿菌等病原體感染后，其生發(fā)中心的初始B細胞可分化為特定抗原的記憶性B細胞，并部分分布于扁桃體的黏膜上皮，在相同抗原多次刺激下被激活，分泌過多IgA1從而啟動本病發(fā)病環(huán)節(jié)[18]。咽腎同治適用于IgAN辨證屬外感風邪、邪結(jié)咽喉、循經(jīng)犯腎，癥見咽喉腫痛及血尿、蛋白尿、水腫者。在IgAN的治療中，鄒燕勤教授非常重視本病咽部黏膜的診察，根據(jù)咽部黏膜鮮紅與暗紅、腫痛與否分別采用清熱利咽及養(yǎng)陰利咽法，臨床療效顯著[19]。任繼學將IgAN發(fā)病的始動因素歸為毒邪積聚咽喉[20]。王宏安等[21]觀察發(fā)現(xiàn)補腎健脾、解毒利咽中藥能有效改善IgAN患者的臨床癥狀，減少蛋白尿及尿沉渣紅細胞計數(shù)。王繼明[22]以清熱利咽、健脾補腎為治則，自擬復方健腎康（由金銀花、金蕎麥、土茯苓等組成）從咽論治IgAN，能降低蛋白尿和血尿，穩(wěn)定腎功能。

3.2 肺腎同治《馮氏錦囊秘錄》云：“治腎病必先求之于肺。”[23]《諸病源候論》又言：“風邪入于少陰，則尿血。”[24]肺腎經(jīng)絡(luò)相連，共司水液代謝。肺為嬌臟，外邪經(jīng)皮毛或鼻竅易襲于肺，病邪內(nèi)侵于腎則肺腎同病。肺腎同治適用于IgAN辨證屬肺氣虧虛、衛(wèi)表不固、邪毒傷腎，癥見外感表癥及血尿、蛋白尿、水腫者。風邪侵襲衛(wèi)表導致的營衛(wèi)失和類似于黏膜免疫異常，黏膜屏障受損，機體失去保護，病邪入里，邪氣下迫于腎絡(luò)是IgAN的發(fā)病機制。周仲瑛教授基于“肺腎一體觀”，總結(jié)出疏風宣肺、益氣溫陽利水、清肺解毒、順氣利水、養(yǎng)陰補肺五法，在改善臨床癥狀的同時，能有效降低蛋白尿、延緩腎功能進展[25]。黃賽花等[26]研究證實，IgAN患者的肺氣虧虛證、外感風毒證與黏膜免疫異常間存在密切關(guān)聯(lián)。有學者從肺論治IgAN，自擬益氣清解方（由生黃芪、白術(shù)、防風、金銀花、連翹等組成），能改善患者中醫(yī)證候積分，降低尿蛋白水平[27-28]；且實驗研究顯示該方能抑制大鼠系膜細胞增殖從而保護腎功能[29]。范永升教授認為不論是上感誘發(fā)IgAN首次發(fā)病，還是上感所致本病病情反復，都應遵從“急則治其標”的原則，以宣肺疏風解表法治療，能顯著緩解患者外感癥狀，降低尿紅細胞計數(shù)[30]。

3.3 脾腎同治《靈樞·五癃津液別》云：“脾為之衛(wèi)。”“衛(wèi)”有“護衛(wèi)、保衛(wèi)”之義，脾旺則衛(wèi)氣充盛，邪氣難侵。脾腎先后天相互滋生，共主水液調(diào)節(jié)。脾主運化水谷精微，能夠充養(yǎng)衛(wèi)氣，為機體免疫功能提供物質(zhì)基礎(chǔ)。脾腎同治適用外感濕毒，或食滯生濕，傷及于腎，病程纏綿，辨證屬脾腎虧虛、濕濁內(nèi)蘊，癥見泄瀉、納差及水腫、蛋白尿者。有學者認為脾能行使防御機能[31]，脾虛與消化道黏膜免疫功能失調(diào)密切相關(guān)[32]。Coppo[33]認為腸道黏膜免疫功能失調(diào)時，其屏障功能下降，毒素吸收入血，激活黏膜免疫并產(chǎn)生大量異常糖基化IgA1，形成免疫復合物，沉積于腎小球系膜區(qū)，最終導致IgAN。腸道黏膜免疫功能失調(diào)主要原因包括食物抗原刺激[34]、腸道菌群失調(diào)[35]、腸道疾病[36]等。蔣鵬娜等[37]以加減固沖湯（山萸肉、龍骨、牡蠣等）治療脾腎氣虛型IgAN，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方能夠明顯降低尿蛋白水平。孫偉等[38]研究發(fā)現(xiàn)健腎片（由生黃芪、石韋、茯苓等組成）能有效降低IgAN脾虛濕熱證患者的尿紅細胞計數(shù)和尿蛋白水平，改善臨床癥狀。馬紅珍等[39]研究發(fā)現(xiàn)加減參芪地黃湯（由黨參、黃芪、生地黃、山藥等組成）能夠減輕脾腎不足、氣陰兩虛型I-gAN患者的臨床癥狀，緩解蛋白尿，改善腎功能。孫紅旭等[40]研究表明黏膜方（由柴胡、制大黃、玄參等組成）可抑制IgAN大鼠腸黏膜組織中Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）mRNA及蛋白質(zhì)的表達，降低IgAN大鼠尿蛋白水平。

3.4 腸腎同治《素問·五藏別論》云：“大、小腸受五臟濁氣，名曰傳化之府，此不能久留，輸瀉者也。”《儒門事親》載：“寒濕固冷，熱客下焦，在下之病，可泄而出之。”[41]腸與腎同屬下焦，臟腑相鄰，“實則瀉之”，通腑泄?jié)岱軌蛲ㄟ^加強腸腑傳化功能，祛除體內(nèi)濁毒之邪，以調(diào)整臟腑氣機升降、平衡陰陽，達到去菀陳莝、邪去正安的目的。腸道黏膜免疫異常與本病的相關(guān)性主要體現(xiàn)在腸道菌群的紊亂及腸道炎癥對腎功能的影響。腸腎同治適用于本病進展至腎衰竭期，辨證屬腎虛濕毒、瘀濁蘊腸，癥見惡心嘔吐、少尿、便秘者。研究發(fā)現(xiàn)通腑泄?jié)嶂兴幠軌蚪档腕w內(nèi)內(nèi)毒素含量[42]、調(diào)節(jié)腸道菌群[43]，從而延緩腎臟損傷。

3.5 其他 中醫(yī)藥對IgAN的治療并不局限于中藥內(nèi)服，中醫(yī)外治及攝生養(yǎng)護在本病的防治中也具有一定的作用。中醫(yī)外治具有作用直接、局部藥物濃度高、副作用小、施治便捷等優(yōu)點。清代醫(yī)家吳尚先[44]云：“外治之理亦內(nèi)治之理，外治之藥亦內(nèi)治之藥，所異者法耳。”王新慧等[45]研究發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰利咽方聯(lián)合咽部啄治法可以減少IgAN伴有咽部炎癥患者的蛋白尿和血尿，改善咽部癥狀。楊小冬等[46]以健脾補腎養(yǎng)陰、散瘀清毒為治則，擬方敷熨IgAN患者腎俞穴、京門穴，結(jié)果提示能夠調(diào)節(jié)患者T淋巴細胞水平，減輕免疫損傷，延緩腎功能惡化。常沁濤等[47]發(fā)現(xiàn)益腎湯保留灌腸能夠有效清除毒素，改善患者微炎癥狀態(tài)。黏膜感染是導致IgAN病情加重或復發(fā)的危險因素，預防感染在本病治療中極為重要。中醫(yī)強調(diào)攝生養(yǎng)護，避風寒、調(diào)飲食、暢情志，能夠有效預防黏膜感染，有利于病情控制。

4 小結(jié)與展望

基于黏膜免疫在IgAN發(fā)病中的重要作用，目前已有扁桃體切除術(shù)、回盲部釋放的布地奈德等針對性治療方法，但其療效及安全性尚存爭議。從中醫(yī)角度來看，本病病位在腎，涉及咽、肺、脾、腸，“衛(wèi)氣不固”是本病的發(fā)病基礎(chǔ)，“伏邪外發(fā)”是本病主要的致病條件，“濕熱內(nèi)蘊”是本病主要的病理因素及臨床表現(xiàn)，咽腎同治、肺腎同治、脾腎同治、腸腎同治及外治療法能緩解IgAN癥狀、改善相關(guān)實驗室指標，從而保護腎功能并延緩腎功能惡化。IgAN的病因病機、臨床表現(xiàn)、治則治法等多方面均與現(xiàn)代醫(yī)學的黏膜免疫機制相應。黏膜免疫機制結(jié)合中醫(yī)辨證論治IgAN的臨床療效已得到充分認識，但其作用機制尚不明確，今后的研究重點將集中在探討中醫(yī)體質(zhì)與黏膜免疫的相關(guān)性、從黏膜免疫角度精準辨證施治IgAN、黏膜免疫相關(guān)機制研究以及前瞻性、多中心的黏膜免疫干預措施研究等方面。