十二指腸低度炎癥在功能性消化不良發病中的作用

李培菡，溫紅珠，卞慧，費曉燕，林江

【提要】 近年來研究顯示功能性消化不良(FD)患者的十二指腸存在以嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤和脫顆粒為主要表現的低度炎癥。本文主要從十二指腸低度炎癥與FD的關系、導致FD可能的機制、通過改善其炎癥來治療FD等幾個方面進行綜述，進而闡述十二指腸低度炎癥在FD發病中的作用。

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)屬于功能性胃腸病的一種，是指慢性、反復發作性，表現為上腹脹、上腹痛、噯氣、惡心嘔吐等消化不良癥狀且缺乏生化和器質性改變的臨床綜合征[1]。根據臨床表現，分為以早飽、餐后腹脹為主的餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome, PDS)和以上腹疼痛、燒心癥狀為主的上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS)兩個亞型。FD在歐美國家、亞洲和我國成年人中的患病率分別為15.7%～31.9%、9.5%～66.0%和23.5%[2]。FD的發病機制尚未完全闡明，目前認為其主要與胃電節律、胃底容受性舒張、胃排空、胃敏感性、胃竇-十二指腸協調運動等密切相關[3]。近年來越來越多的研究發現十二指腸參與到FD的發病中，如餐后十二指腸運動增強、十二指腸蠕動抑制反射受損、十二指腸對酸或脂質敏感性改變、十二指腸黏膜屏障破壞、十二指腸黏膜炎癥等。其中十二指腸局部免疫激活，引起以嗜酸粒細胞(eosinophils，EOS)和肥大細胞(mast cells，MC)活化為主的局部黏膜低度炎癥可能在其中起著重要作用。本文主要從十二指腸低度炎癥與FD的關系、導致FD的機制以及改善十二指腸低度炎癥治療FD等幾個方面進行綜述。

1 十二指腸低度炎癥與FD的關系

1.1 FD患者存在十二指腸低度炎癥

Talley等[4]于2007年首次報告了FD患者存在以EOS浸潤為表現的十二指腸低度炎癥。其對51例排除過敏、寄生蟲感染、乳糖不耐受等可能引起EOS增高的FD患者和48例健康志愿者行胃鏡檢查，分別在胃底、胃體、胃竇、十二指腸球部和降部進行活檢并計數EOS，結果發現FD患者的十二指腸球部和降部的EOS計數較健康對照組顯著升高(33.1vs18.4和33.6vs. 8.6，個/hpf)，而其胃部活檢黏膜的EOS計數與對照組無明顯差別。同時，研究者對活檢標本進行了EOS脫顆粒產物主要堿性蛋白(major basic protein，MBP)抗體的免疫染色，結果發現FD患者還存在EOS脫顆粒現象。之后越來越多證據顯示FD患者存在十二指腸低度炎癥[5-7]。有研究發現FD患者十二指腸的低度炎癥可能與前期的感染相關。Futagami等[8]將患者分為EPS、PDS、感染后EPS、感染后PDS和健康對照組五組，分別觀察十二指腸中EOS浸潤情況，結果發現感染后FD患者十二指腸局部EOS數較健康組顯著增加，而非感染后FD患者與健康組相比并無顯著性差異，這可能與胃腸道感染后引起的趨化因子和相關介質聚集，進而促進EOS增殖有關[9]。

FD患者十二指腸不僅存在EOS增高，還存在MC增高。Yuan等[10]對48例FD患者和21例健康對照者的十二指腸黏膜活檢進行MC和脫顆粒MC計數，結果發現FD患者中MC和脫顆粒的MC計數較對照組顯著增加。更多的研究發現FD患者同時存在EOS和MC增高[11-14]。Cirillo等[11]募集了18例FD和20例非FD患者且胃鏡下無病變的對照者，對其十二指腸活檢標本中EOS和MC的標志物MBP和類胰蛋白酶進行免疫組化染色，結果發現FD患者EOS和MC與對照組相比均顯著升高，且FD患者只表現EOS和MC的增高，而其他上皮內淋巴細胞、腸嗜鉻細胞還有中性粒細胞計數與對照組相比無統計學差異。有研究顯示胃EOS升高與幽門螺桿菌(Helicobactorpylori,H.pylori)感染呈正相關，而十二指腸EOS浸潤與H.pylori感染無關[15]。這些研究提示FD十二指腸局部EOS和MC增高具有特異性。

此外，研究顯示兒童FD病例中也存在十二指腸EOS增多的現象。Wauters等[16]對FD兒童和健康兒童各36例行胃鏡檢查，并對十二指腸活檢進行EOS計數，結果發現FD患兒EOS計數顯著高于對照組(151vs76，個/hpf)。Friesen等[17]對105例FD兒童進行十二指腸活檢，其中42例患者出現EOS升高。除EOS外，兒童病例中也觀察到十二指腸黏膜MC升高。吳金霞[18]對82例FD兒童和80例健康體檢兒童的十二指腸降段黏膜組織進行EOS和MC計數，結果顯示FD兒童以上兩種細胞的計數均顯著高于對照組。

1.2 十二指腸低度炎癥與FD癥狀的關系

十二指腸炎癥與FD癥狀相關性的研究較少，目前認為EOS/MC浸潤可能與早飽、餐后飽脹存在相關性。Walker等[19]將FD患者分為胃食管反流癥狀、PDS、EPS和惡心嘔吐四組，觀察十二指腸黏膜中EOS計數與癥狀的相關性，結果發現只有PDS組的EOS與無消化道癥狀者相比存在統計學差異，其他各組癥狀患者的EOS計數與對照組相比無統計學差異，而且PDS組有過敏史的患者比例高于其他各組。來自哥倫比亞的一項納入了FD和健康對照者各84例的隊列研究發現，十二指腸EOS的浸潤與早飽癥狀的關系最為密切，而與餐后飽脹、上腹痛、上腹燒灼感和胃食管反流癥狀無關聯[20]。由于兩項研究所納入受試者樣本量較少，而且臨床上PDS和EPS很難完全區分，因此十二指腸炎癥與FD癥狀的相關性還有待進一步的研究探索。

2 FD患者十二指腸低度炎癥的發生機制

目前認為造成FD患者存在十二指腸局部炎癥的機制可概括為以下幾個方面：①十二指腸黏膜屏障破壞，上皮通透性升高，病原體侵入固有層激活TH2免疫應答進而活化EOS/MC；②十二指腸酸化環境刺激5-羥色胺(5-HT)分泌，誘導EOS/MC聚集；③交感神經緊張引起局部炎癥反應。EOS、MC活化后釋放活性物質，作用于腸上皮、神經、平滑肌，從而引發臨床癥狀。

2.1 TH2免疫應答

多項研究顯示FD患者存在十二指腸上皮屏障功能受損，通透性升高。腸道上皮由緊密連接、粘著連接、細胞橋粒、半橋粒組成。其中緊密連接由緊密連接蛋白claudins(CLDNs)、occludin(OCLN)、tricellulin以及緊密連接黏附分子構成，在保持腸上皮極化狀態及限制病原體跨膜中發揮最重要的作用。研究發現FD患者中緊密連接蛋白ZO-1、OCLN和p-OCLN，粘著連接中的上皮細胞鈣粘蛋白和β連環蛋白以及細胞橋粒減少，跨膜電阻降低，即對大分子通透性升高，提示FD患者存在腸屏障功能受損，腸道上皮通透性增加[21]。Tanaka等[22]發現FD患者十二指腸上皮細胞旁的間隙增寬，黏膜層EOS浸潤增加，上皮內膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)升高。GDNF存在于腸神經膠質細胞、EOS和腸上皮細胞內，它參與修復上皮屏障功能，其增加表明存在腸上皮屏障功能損傷。而且研究者發現上皮細胞旁間隙的增寬與PDS癥狀發生呈相關性。此項研究提示FD患者存在腸黏膜屏障受損，進而引起局部炎癥，進一步導致消化不良癥狀的發生。

病原體、致病菌及過敏原通過擴大的腸上皮細胞間隙進入黏膜固有層，觸發TH2細胞反應。TH2可直接分泌IL-25和IL-33激活EOS，或間接使腸上皮細胞釋放嗜酸性粒細胞趨化因子3[23]，促進骨髓中的EOS進行分化，并向局部組織轉移[24]。此外，TH2細胞還分泌IL-4和IL-13，促使B細胞的免疫球蛋白進行類別轉換，誘導致敏作用的IgE抗體表達，調節EOS和MC脫顆粒。EOS和TH2可相互作用。EOS可作為TH2細胞的抗原提呈細胞，也可分泌TH2細胞趨化因子，吸引TH2細胞向局部組織趨化聚集和活化增殖[25]。

2.2 十二指腸酸化刺激

研究顯示在內鏡下對FD患者進行十二指腸酸化后可以誘發患者的消化不良癥狀，并可引起胃十二指腸動力下降，且連接蛋白claudin-3也較健康對照組下降，表明十二指腸酸化造成腸道屏障受損[26-27]。這與腸上皮內分泌細胞分泌5-HT、減少十二指腸碳酸氫鹽的分泌有關[28]。5-HT還可通過神經介導反應，對MC產生趨化作用，并使瞬時受體電位通道亞家族(TRPV)通路過度表達，產生燒灼感或疼痛的癥狀[29]。且多項臨床研究顯示抗5-HT受體治療FD有顯著療效[30]。

2.3 交感神經緊張誘導

FD患者在早年常有遭受不良精神刺激史，合并焦慮、抑郁等心理疾病，約1/3的患者在FD確診前即存在精神心理異常[31]。研究表明胃腸道可通過腦-腸軸與中樞神經系統發生關聯，交感神經緊張促使下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)，通過腦腸軸調節腸黏膜肥大細胞脫顆粒、產生促炎因子等途徑引起黏膜炎癥，導致FD癥狀的發生[32]。腸黏膜局部炎癥反應可以激活腸神經系統，進而逆向影響交感神經，形成惡性循環[33]。Hagiwara等[34]使用碘乙酰胺灌胃法建立大鼠FD模型。碘乙酰胺可以通過增加內臟敏感性來模擬FD癥狀。模型組大鼠下丘腦CRF增加82%，對蔗糖攝入減少，胃排空減慢，而且與局部組織中肥大細胞數呈負相關。用CRF-RNAi干預后，下丘腦CRF水平降低，大鼠對蔗糖的攝入增加，胃排空加快，局部組織中肥大細胞數減少。該研究提示FD內臟敏感性增高，可通過腸-腦軸上行激活CRF，而后者可通過腦-腸軸下行引起消化道局部MC浸潤和脫顆粒，進而引發消化不良癥狀。

2.4 EOS/MC脫顆粒生物學效應

EOS脫顆粒后釋放產生多種物質，作用于腸道上皮、腸道平滑肌、腸神經及中樞神經系統，并進一步引起MC脫顆粒。①損傷腸上皮，使之通透性進一步增加。EOS的顆粒中主要包含堿性蛋白(MBP)、陽離子蛋白(ECP)、嗜酸性粒細胞源性神經毒素(EDN)、嗜酸性粒細胞過氧化物酶(EPO)，這些細胞毒性物質作用于腸上皮組織，破壞上皮完整性。②腸道平滑肌收縮。MBP與平滑肌內的迷走神經毒蕈堿受體(M2)結合，導致平滑肌收縮，誘發疼痛。EOS還產生血小板聚集因子(PAF)、白三烯(LT)和IL-13，也能直接作用于平滑肌，增加其收縮性和反應性[19]。③黏膜下神經損傷。Cirillo等[11]研究發現FD患者十二指腸黏膜下神經節內EOS和MC數量與健康對照組相比顯著升高，且與PDS癥狀顯著關聯。FD患者中也觀察到神經膠質增生和神經節結構改變，神經去極化和對電刺激的反應減弱，這可能與MBP影響M2受體，以及神經生長因子(NGF)、血管活性腸肽(VIP)、P物質等神經介質的釋放有關。此外，EOS還可以通過損壞消化道神經軸突而引發消化道癥狀。Hogan等[35]給予小鼠腸溶卵清蛋白(OVA)，結果發現小鼠出現消化道癥狀，血液中EOS升高，腸道壁中神經出現軸突水腫、壞死，細胞器減少，周圍伴有EOS的聚集。④誘導MC脫顆粒。基于EOS-MC-腸神經軸理論[36]，MC可以誘導EOS的遷移，而EOS可通過MBP促進十二指腸固有的MC進行脫顆粒。MC釋放的組胺和5-HT可以改變神經膜電位，提升神經興奮性，其他生物活性物質如腦腸肽、前列腺素、肝素等則具有直接致痛作用。

3 改善十二指腸低度炎癥與FD治療

白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉可通過阻止EOS與化學引誘物白三烯的結合發揮抗炎作用。Friesen等[37]使用孟魯司特鈉治療FD伴十二指腸嗜酸性細胞增多的兒童，其中83%的兒童疼痛癥狀可以緩解，近50%可以獲得完全或近乎完全應答。H1/H2受體阻滯劑和肥大細胞穩定劑可競爭性阻滯EOS和MC脫顆粒產生組胺從而達到抗炎效果。Friesen等[17]用H1受體阻滯劑羥嗪和H2受體阻滯劑雷尼替丁治療十二指腸黏膜嗜酸性粒細胞增多的FD兒童，對其中疼痛無緩解者予肥大細胞穩定劑色苷酸鈉，結果顯示共有90%兒童的癥狀得到緩解。這兩項研究提示通過抑制參與FD十二指腸局部炎癥的EOS和MC，可以有效緩解兒童FD癥狀。而目前尚無用抑制EOS和MC藥物治療成人FD相關治療的研究報道。

4 總結

綜上所述，FD患者存在十二指腸黏膜低度炎癥，由于黏膜屏障受損、TH2細胞免疫應答、十二指腸酸化、交感神經興奮等導致EOS/MC的浸潤與脫顆粒，進而引起FD癥狀，且針對EOS和MC的治療可以有效緩解FD癥狀，提示十二指腸免疫失調引起的局部炎癥可能是FD病理生理機制中的重要環節之一。但現有的相關研究還存在一些不足之處，如多數研究樣本量偏小、沒有對FD進行細化分型、沒有排除其他功能性胃腸道疾病的干擾，以及不同研究的研究對象間缺乏可比性等，導致現有的研究結果尚存在不一致性，有關十二指腸低度炎癥治療也僅限于兒童的數據。因此十二指腸低度炎癥在FD發病和治療中的作用還有待進一步大樣本和嚴謹設計的研究來探索。