口服腸內營養在結直腸癌術后加速康復中應用的臨床研究進展

王愛華，張宜南，智曉旭，牛 妞，許 暢，朱 珠，高 敬

（江蘇省腫瘤醫院江蘇省腫瘤防治研究所南京醫科大學附屬腫瘤醫院，江蘇南京，210009）

腸黏膜細胞需要與食糜直接接觸才能增殖修復［1］，加速康復外科的應用使臨床營養理念得以拓展和提升，深化了營養支持治療的作用［2］，指南推薦術前避免長時間禁食禁飲，術前10h口服12%碳水化合物飲品800 mL，術前2h口服12%碳水化合物飲品400 mL。營養支持治療能夠改善患者一般情況，術后早期恢復經口進食可以改善患者的臨床結局。但是術后患者經口攝入不足、腸功能麻痹或者胃排空減慢以及術后并發癥等因素將會妨礙早期腸內營養的實施。營養不良是增加術后并發癥發生率和死亡率、延長住院時間和高費用的獨立危險因素。因此，圍術期營養對于加速康復外科至關重要。

1 結直腸癌圍術前腸內營養實施現狀

加速康復外科指南建議術前2 h禁食清流質，術后早期經口進食均有強大的證據支持［3］，術后早期經口進食，可保證營養充足，早期口服喂養（EOF），定義為在結直腸手術后24 h內啟動液體和固體，是加速康復外科的重要組成部分，已被證明是安全和有益的［4-6］，目前臨床對于結直腸癌術后加速康復措施特別是腸內營養實施方面尚未制定統一的護理標準和規范指南，研究多以圍繞患者和疾病開展［7］。術后早期腸內營養，因患者的個體化差異、手術方式、手術時間、營養液耐受程度等均會造成影響，導致患者不能按照要求進食以滿足機體營養需求，同時無具體飲食方案、進食種類無統一標準，患者進食不當發生腹痛、腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐等不耐受的情況，嚴重者導致吻合口瘺、切口感染等并發癥的發生。

結直腸癌圍術前腸內營養實施中醫護和患者方面都存在阻力。患者方面：研究［8］表明，接受過結直腸手術的患者中，指南的建議在實踐和依從性方面存在很大差異。口服腸內營養的療效關鍵在于患者依從性的高低，患者受個體觀念、相關因素以及同伴（尤其是老年人）的社會影響，經常使用營養不足的飲食（即透明液體）［9-10］，儲亞琴等［11］分析結直腸癌患者術后口服營養補充劑（ONS）攝入依從性狀況，結果表明，文化程度、術后首次進食時間及胃腸道耐受情況是影響結直腸癌患者術后ONS攝入依從性的獨立影響因素。Rattray等［12］進行的一項定性研究顯示，胃腸道手術后很少有患者基于證據的指南所概述的范圍內開始進食，在醫院經口進食不能滿足患者的營養需求。醫護方面：醫務人員對結直腸術后充足喂養未統一認識，有的醫務人員對早期經口進食仍持保守態度，要求結直腸術后患者保持禁食待排氣后方允許進水和流質飲食，易造成蛋白質攝入不足、營養不良，從而增加術后并發癥，延長住院時間，因此，要改善接受結直腸手術的患者術后營養，需要考慮工作人員和組織因素，引入喂養協議［13］，加強專業和跨學科的溝通，制定有針對性的策略，確保提供適當、營養豐富的食物，提高腸內營養實施效率。

2 營養風險篩查對結直腸癌預后的預測價值

營養風險是指現存的或潛在的與營養因素相關的導致患者出現不利臨床結局的風險［14］，各種營養篩查評分已被用于幫助識別營養風險患者的營養篩查評分，包括：營養風險篩查評分（NRS 2002）［15］、主觀整體評估評分（SGA）［16］、患者主觀整體評估評分（PG-SGA）［17］、營養不良萬能篩查工具（MUST）［18］和術前營養篩查（PONS）［19］等。一項前瞻性研究［20］采用主觀整體評估（SGA）評估術前營養狀況對結直腸癌手術后恢復（ERAS）計劃的短期結果的影響，根據SGA分型將患者分為3組，SGA-A（營養良好）96例（64.4%），SGA-B（輕度至中度營養不良）48例（32.2%），SGA-C（嚴重營養不良）5例（3.4%）。結果顯示：SGA-A組在包括術后住院時間、術后發病率、胃腸道恢復和30 d再入院方面均優于其他兩組。在結腸直腸癌手術的ERAS計劃中，營養不良患者有增加術后發病率、延遲胃腸功能恢復和延長住院時間的風險。Velasco等［21］在2019年12月—2020年2月期間在菲律賓總醫院癌癥研究所就診的所有結直腸癌患者中進行了一項橫斷面研究，研究者使用主觀全球評估工具進行人體測量和營養狀況評估。292名患者納入研究，結果顯示結直腸癌伴肝轉移或多處轉移、沒有接受放化療或手術的患者更有可能出現營養不良。研究者認為結直腸癌營養不良高發，術前常規營養評估非常重要。Prevost等［22］認為，PG-SGA能更有效地監測高度營養風險的頭頸部腫瘤患者的營養狀況，Aal?driks［23］在一項前瞻性研究中，采用微型營養評估（MNA）、老年人認知功能衰退問卷（IQCODE）、格羅寧根衰弱指數（GFI）和微型精神狀態檢查（MMSE）對143例70歲及以上的結直腸癌患者化療前進行評估，結果顯示：在接受姑息性化療的患者中，營養不良和虛弱與死亡風險的增加密切相關，同時MNA評分較低預示化療耐受性較低。Okimoto等［24］的研究中，134名結直腸癌肝轉移（CRLM）患者使用格拉斯哥預后評分（GPS），結果顯示在無復發生存的多變量分析中，中度組織分化、癌細胞抗原水平≥10ng/mL、GPS 1～2被確定為獨立的預后因子。GPS是CRLM患者肝切除后復發的重要預測因素，應視為肝切除的評價標準之一。Ikeya等［25］在一項回顧性研究中納入80例不能切除的直腸癌化療患者，研究預后營養指數（OPNI）和患者的臨床病理特征之間的相關性，結果顯示OPNI被認為是預測不能切除的轉移性結直腸癌患者接受化療的長期預后的有用指標。另一項回顧性研究評估各種臨床病理因素和OPNI對100名接受姑息性切除術的IV期直腸癌（CRC）預后的影響，多因素分析顯示，OPNI是一個獨立的預后因素。低OPNI組的總生存率明顯低于高OPNI組。低OPNI的患者可能不適合姑息性切除術。研究［26］顯示術前控制營養狀況（CONUT）評分是預測癌癥手術后預后結果的有用工具。劉學超等［27］在一項回顧性研究中納入697例接受治療性手術并伴有輔助化療的II-III期胃癌患者，結果顯示：高CONUT組的5年生存率（CSS）明顯低于低 CONUT組（39.3%vs5 5.5%，P＜0.001）。高的CONUT評分與較大的腫瘤、較多的淋巴結轉移和較差的營養狀況相關，包括較低的體重指數（BMI）、較高的預后營養指數（PNI）和術前存在貧血。

Hakonsen等［28］通過一項綜述合成對比現有的有關營養診斷測試精度的工具的最佳證據，得出結論：目前還沒有單一、特定的工具用于篩查或評估結直腸癌患者的營養狀況，PG-SGA可以作為一種營養評估工具，因為它可以與其他參數相結合，快速識別和確定結直腸癌營養不良患者的優先級。朱磊等［29］研究顯示對于術前營養風險篩查提示存在營養風險的結腸癌患者，術前應積極予以營養支持；但對于無營養風險者，圍手術期的營養支持并無必要。

因此對惡性腫瘤患者進行營養風險篩查是營養治療過程中的第1步，對于住院患者進行營養篩查，歐洲臨床營養與代謝學會（ESPEN）和CSPEN均推薦使用NRS-2002進行營養風險篩查，對于篩查異常的患者，建議對營養攝入、營養影響癥狀、肌肉質量、身體狀況和全身炎癥程度進行客觀和定量的評估。惡性腫瘤患者推薦使用PG-SGA 進行綜合評估［30］。

各種營養篩查工具在對結直腸癌患者術前術后營養狀況的評估和營養風險預測是有效的，應根據患者的情況綜合考慮患者的醫療環境及評價工具的有效性、可靠性和可操作性，選擇合適的營養評估工具進行評估，識別營養不良的個體和可能從營養支持中獲益的個體，根據評估結果制定營養診療計劃，給予營養干預措施，改善營養狀況，減少術后并發癥，延長生存時間，提高生存質量。

3 口服腸內營養補充劑（ONS）對結直腸癌預后的影響

加速康復外科圍術期營養支持強調口服優先、蛋白質優先、足量供給。ONS：是以增加口服營養攝入為目的，將能夠提供多種宏量營養素（蛋白質、碳水化合物、脂肪）和微量營養素（維生素、礦物質）的營養液體、半固體或粉劑的制劑加入飲品和食物中經口服用。

嚴重營養不良患者術前進行7～10 d的營養治療可以顯著改善預后［31］，在營養不良的患者中，圍手術期補充能量和氨源可防止術后肌肉分解和營養狀況的惡化。ONS是腸內營養的一種方式，許多國家的營養學會指南指出對于存在營養風險或營養不良且能夠經口進食的患者圍手術期不能正常進食超過5～7 d，或口服進食少于推薦能量和蛋白質攝入量的60%時或者手術后患者口服攝入＞50% 的營養目標量［32］時推薦使用 ONS［33］，對于結直腸患者手術前需要做腸道準備，可以采用無渣標準的全營養配方進行腸道準備，以替代傳統的機械腸道準備，可以保持腸道清潔，也不會增加手術風險，還能促進腸道功能恢復，多項研究證明術后早期恢復經口進食是安全的，并且對術后恢復至關重要［34-35］。

Philipson等［36］的大樣本對照研究顯示，ONS可顯著降低住院患者的住院時間、住院期間費用和再住院率。ZHAO等［37］對18項RCT共2540例胃腸道腫瘤手術患者進行Meta分析，結果顯示，術后使用EN較PN能減少住院時間，縮短排氣時間，增加血漿清蛋白水平。蔡澤君等［38］在探討在加速康復外科背景下早期腸內營養（EEN）與腸外營養（PN）對有營養風險胃癌術后患者的臨床結局的影響中得出結論：在加速康復外科背景下，胃癌術后早期腸內營養可促進術后腸道功能恢復。譚山軍等［39］對胃腸道癌手術后有營養風險的兩組出院后患者進行研究以評估ONS在結直腸癌手術后面臨營養風險的出院后患者的影響，結果發現結直腸癌手術后有營養風險的出院后患者，使用ONS可減少骨骼肌肉損失和肌少癥患病率，并改善化療耐受性，多項研究結果也證實，只有能量攝入＞65%目標需要量才能有效地改善患者的臨床結局。

免疫營養素制劑的應用也為研究者所關注，常用的免疫營養素包括：谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFA）等。研究［40］表明：免疫營養可改善消化道腫瘤患者的營養狀況，提高免疫力，控制炎癥反應，保護腸黏膜屏障功能，降低并發癥發生率，腫瘤患者可考慮選擇含有魚油、精氨酸、谷氨酰胺、核苷酸、亮氨酸等具有免疫作用的 ONS。Akihisa Matsuda等［41］的一項研究將36例結直腸癌患者分為兩組：實驗組術前口服補充富含精氨酸、ω-3脂肪酸和核糖核酸的配方，結果顯示：術前免疫營養可糾正荷瘤狀態及術后Th1/Th2平衡受損。這種糾正有可能是決定免疫營養臨床效益的因素之一。ESPEN腫瘤患者營養指南指出，對于接受化療和有體重減輕或營養不良風險的晚期癌癥患者，建議補充ω-3 PUFA或魚油，以穩定或改善食欲、攝食量、維持體重［42］。另有3項分析結直腸癌或非小細胞肺癌患者使用免疫增強型（含魚油等免疫營養成分）ONS的RCT結果顯示，與對照組相比，免疫增強型ONS不僅能改善腫瘤患者營養狀態，對降低機體炎癥反應，提高機體功能和改善生活質量也具有積極的效果［43-45］，免疫營養使用5 d后才進入機體發揮免疫調節和炎癥反應作用，所以建議在術前使用。

有營養風險的結直腸癌患者行ONS治療很重要。目前臨床上對ONS的價值認識不足，對于給予ONS的時機、劑量、方法等缺乏統一的意見和操作規范。2019加速康復外科圍術期營養支持中國專家共識推薦術前使用高蛋白ONS或免疫營養ONS的推薦劑量為患者飲食加ONS達到日常能量及蛋白質需要量，或除日常飲食外ONS用量至少每天達到400～600 kcal，對于腫瘤患者多數證據支持使用高能量、高蛋白的營養制劑；綜合證據推薦手術后患者每天應攝入25～30 kcal/（kg.d）的能量，蛋白質目標量1.5～2.0 g/（kg·d）［46-47］。經口攝入營養＜50%目標量時應進行管飼腸內營養，如果ONS和管飼腸內營養支持2種方式仍達不到蛋白質和（或）熱卡要求（＜推薦攝入量的50%），建議行腸外營養支持改善營養狀況［48-49］。

4 腸內營養不耐受的處理

研究［50］證明，術后早期給予腸內營養是安全和有效的，但給予患者腸內營養時常常出現胃腸道不耐受現象，特別是嘔吐和腸道運動障礙，腸內營養不耐受的發生率為30.5%～75%［51］。為避免上述現象，應盡早開始EN干預，先少量使用，逐漸增加。抬高床頭（30°～45°）、給促進胃動力藥物或麻醉拮抗劑可以促進胃腸蠕動、降低返流和誤吸風險，益生菌治療菌群失調也可以提高腸道耐受性及胃腸動力，減少腹瀉［52-54］，如果發生腹瀉，必須確定腹瀉是否與EN相關，因為腹瀉可引起循環血量減少，代謝性酸中毒，電解質異常，手術傷口污染等。如果通過適當的治療不能解決胃腸道不耐受，EN必須停止或中斷［55］。練鵬敏等［56］通過對危重癥患者腸內營養不耐受評估與干預措施的研究進展的綜述發現，臨床通常以胃腸道癥狀和胃殘余量作為評估胃腸道不耐受的指標，但評估消化道癥狀存在主觀性，尚缺乏明確評判標準和高質量、實操性強的評估工具。2012年歐洲危重病學會發布的急性胃腸功能損傷分級標準［57］可作為評估腸內營養不耐受的工具之一，但臨床實用性欠佳。徐秋勝等［58］研究顯示，當腹內壓升高至（17.4±0.41）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時患者易出現胃潴留、腹脹等表現。當腹內壓值＞20 mm Hg，甚至更高時腸內營養不耐受也更易發生；同時指出高腹內壓應當作為營養不耐受的影響因素。

ESPEN指南［59］和ESICM臨床實踐指南建議對于大部分危重癥患者應早期（48 h內）行腸內營養。ESPEN指出，血流動力學不穩定和組織灌注沒有達到目標時應該推遲腸內營養；但當休克控制住應盡早恢復低劑量的腸內營養，同時需警惕腸缺血的癥狀。結合患者病情，胃腸內營養越早實施耐受性越好，ONS臨床實施需要進一步精細化，營養制劑的使用遵循濃度由低到高、容量從少到多、速度由慢到快的原則。

在實施ONS過程中需要臨床多專科協作，包括醫生、護士、營養師、藥師等組成的團隊，成立營養支持專業小組（NST）［60］，制定精準飲食指導方案和進食計劃，因為不同患者對ONS的需求和耐受度均有所差別，需制訂個體化治療方案保證ONS的安全性和有效性［61］。ONS處方劑量要有一定的執行標準，在腫瘤患者每日所需能量的基礎上，結合患者自身狀況，計算患者實際所需劑量，使營養配方規范化。同時需要加強患者對加速康復的了解，對于文化程度較低的患者，需要采用多模式改變患者的傳統觀念，同時提高患者對術后攝入ONS重要性以及術后早期ONS攝入相關注意事項的認知，減少胃腸道不耐受。對患者及家屬的指導包括使用方法、頻率、濃度、速度等，通過教育和有效指導提高患者對ONS的依從性［62］，對于住院患者每日監督和指導，并且定時進行營養風險和飲食量等項目的評估，從而有效改善患者的機體營養狀態，提高患者的生活質量，護理過程中如何選擇合適的營養方式，制訂符合患者具體病情的精準的腸內營養補充計劃，在預防營養不耐受的發生上有進一步研究的空間。