量化分析房顫患者心房纖維化的研究進展

楊文武 寧 彬

1 安徽醫科大學阜陽臨床學院，安徽省阜陽市 236000；2 阜陽市人民醫院

心房纖維化系指心房的成纖維細胞沉積過量的細胞外基質導致組織的順應性下降，過度的心肌纖維化是各種心臟病發生、發展的重要因素[1]。心房纖維化的出現是房顫結構重塑的標志，被認為是永久性房顫的基礎。房顫作為最嚴重的房性心律失常，是卒中和血栓栓塞的重要危險因素。導管消融應用在房顫的治療中愈加廣泛，但復發率仍相對較高，近年來左房纖維化程度與導管消融治療成功率呈反比已成為共識。目前人們期待對于心房纖維化的深入研究，改進消融術式，提高房顫消融術后的遠期療效。本文對心臟磁共振、超聲心動圖、電解剖標測、心電圖及血清學指標等量化方式做一綜述。

1 心臟磁共振(Cardiac magnetic resonance，CMR)

心臟磁共振作為無創傷、無輻射的影像學檢查方法，空間、時間、軟組織分辨率高，是評價心臟結構及功能的金標準，在各種心肌病變的診斷及鑒別診斷中發揮著重要的作用。延遲釓劑增強磁共振顯像(Late gadolinium enhancement magnetic resonance imaging,LGE-MRI)原理是應用細胞外釓造影劑，膠原纖維間的細胞間隙較正常細胞明顯增大，功能性毛細血管減少，導致纖維化區域造影劑濃度增加，停留時間延長，在MRI上纖維化區域顯示高信號[2]。McGann C等[3]定性分析了左房壁活檢顯示組織纖維化區域與MRI上增強區域一致，而活檢組織正常的區域無強化，在沒有房顫且左房大小正常的外科患者中活檢結果與MRI結果同樣一致。目前關于具體量化尚無統一標準，Marrouche NF等[4]根據患者左房壁強化的體積百分比提出了Utah分級：Ⅰ級(<10%)、Ⅱ級(10%～20%)、Ⅲ級(20%～30%)和Ⅳ(≥30%)，260例接受導管消融的患者，在術后第325天，Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級的復發率分別為12%、31%、45%、55%，LGE-MRI評估心房組織纖維化可預測消融術后心律失常復發的概率，當強化心肌超過左房心肌35%時復發率更高，在消融術中除進行肺靜脈隔離外，還應進行底物修飾。Quail M等[5]在接受CMR的111例患者中(其中66例無房性心律失常)發現左房LGE升高與左房收縮及舒張功能降低相關，左房LGE大于左房心肌10%與新發房性心律失常顯著相關。以往的研究大多是根據纖維化的程度來分析，再對左房進行分段評估，得出左下肺靜脈竇的LGE與持續性心房顫動獨立相關。LGE-MRI已經發展成為患者個性化管理房顫消融手術臨床結果的工具。目前進一步的研究正在探討基于LGE-MRI來改變消融策略，以提高手術成功率。

基于CMR的縱向弛豫時間定量成像(T1 mapping)逐漸應用于左心房纖維化評價，測量心肌細胞外的體積分數(ECV)，彌補LGE-MRI在定量彌漫性心肌纖維化上的缺陷。Luetkens JA等[6]在61例經導管消融的房顫患者中隨訪1年，20例(32.8%)患者復發，復發房顫的患者左房T1 mapping時間較長[(856.7±112.2)ms VS(746.8±91.0)ms，P<0.001]，在多變量Cox回歸分析中，T1 mapping是房顫復發的因素之一。隨著LGE-MRI、T1 mapping CMR、ECV的日臻完善，逐步在臨床推廣可以為房顫患者個性化評估治療方案，減少不必要的治療費用，造福患者。

2 超聲心動圖

超聲心動圖具有無創、省時、無射線等優點，在評價心臟的結構及功能方面廣泛應用，隨著技術的發展，斑點追蹤逐漸應用于臨床評估左房的結構及功能。二維斑點追蹤超聲心動圖(Two-dimensional speckle tracking echocardiography，2D STE)能夠定量分析心房整體及各節段的心肌應變(strain,S)及應變率(Strain rate,SR)。左房心肌纖維化的增加影響心房的收縮及舒張功能，即心房的儲存功能及泵功能，另外通過測量達峰值應變的時間，計算各節段達峰值應變時間的標準差(Standard deviation of time to peak strain，TPSD)，是反映心房肌運動同步性的指標。褚明等[7]制作小鼠心肌梗死模型，超聲心動圖檢查獲得各節段收縮期峰值徑向應變及應變率，小鼠心臟行Masson染色觀察并計算心肌各節段纖維化百分比，測量得到的各階段應變及應變率與纖維化百分比顯著相關，S/SR可作為無創檢測局部心肌纖維化的工具。Yoon等[8]在一項313例陣發性房顫患者研究中，予患者行二維斑點跟蹤超聲心動圖檢查，在26個月的中位隨訪期內，有52例患者(16.6%)進展為持續性或永久性AF，左房總應變≤30.9%是AF進展的最強預測指標，危險增加超過4倍(危險比，4.224；P=0.001)。Nielsen AB等[9]分析了12項研究，共1 025例接受導管消融的陣發性或持續性房顫患者，消融后復發患者術前心房縱向峰值應變明顯低于未復發患者，心房縱向峰值應變是房顫消融術后復發的重要預測指標。S/SR反映心房壁僵硬的程度和心房肌間質纖維化的程度，其改善能反映心房的逆重構。2D STE具有較好的重復性與精確性，且有別于傳統的組織多普勒無角度依賴性，但2D STE固有的局限性在于幀頻依賴性，對圖像要求高。目前關于左房應變分析軟件待進一步的完善，更好地為臨床服務。

3 電解剖標測(Ectro-anatomical mapping，EAM)

心房纖維化導致的房顫可通過左房電解剖標測來檢測，Chen J等[10]在16例持續性房顫患者肺靜脈隔離前進行了釓延遲磁共振成像及左心房電壓圖，并分析7 680個房顫小波的區域激活模式，得出大多數致心律失常活動與低電壓區域共定位。既往的電壓標測選擇在竇性心律下進行，Begg GA等[11]入選了98例房顫消融的患者，根據術前的心律，分別在竇性心律及房顫心律下行電壓標測，得出無論是在竇性還是房顫心律下測量的左房組織低電壓區比例都是房顫術后復發的重要預測指標。準確地評估心肌電壓需要標測導管與心肌之間足夠的壓力接觸，導管的方向、電極的大小以及電極之間的距離都會影響電壓的評估。隨著技術的發展、新型導管的投入使用，術中電解剖標測在指導消融、提高預后等方面更加完善，但作為有創檢查限制了其在術前評估的應用。

4 心電圖

體表心電圖在臨床工作中較易獲得，而P波是心房纖維化研究的中心，早在1997年，有專家提出P波終末電勢(PTFV1)的增大與左房傳導異常相關，也有相關研究指出PTFV1的增加與左房體積的增加和左房儲存功能及排空分數的降低相關。而安秀平等[12]入選98例心房擴大的房顫患者，分成前壁線性消融組、前壁低電壓組及對照組，根據體表心電圖結果得到前壁線性消融組及低電壓組較對照組PTFV1減小、心房激動時間(AAT)延長，得出的結論與上述相悖，即當心房增大的患者左房前壁基質發生重度纖維化時心電圖PTFV1減小、AAT延長。P波持續時間通常被認為是最可靠的心房傳導性非侵入性標志，P波持續時間隨持續性心房顫動的持續時間而增加，混合房顫消融顯著減少了P波持續時間和離散度。Nakatani Y等[13]在126例接受房顫消融的患者中測量P波幅度(PWA)相關參數，經過(32±15)個月的隨訪，得出P波矢量大小可預測持續性房顫患者導管消融后房顫復發。除標準的心電圖技術外，高分辨率信號平均心電圖(SAECG)通過記錄微伏振幅的心房信號，還可以對P波進行更準確的分析，并可能進行AF危險分層。

5 血清標志物

纖維化涉及許多生化途徑，這些途徑的組成成分進入血液，其化合物例如膠原蛋白更新的產物和介質可以用作循環生物標志物，可作為晚期心房病變的替代指標[14]。關于它們在消融后預測房顫復發中的效用，存在著相互矛盾的證據，但如果能夠確立這種效用，將對臨床醫生非常有吸引力，指導治療方法的選擇。下面對目前研究較多的幾種纖維化標志物進行分析。

5.1 轉化生長因子(TGF-β1) TGF-β1作為一種多效應細胞因子，在細胞的增殖分化、膠原的合成降解方面發揮著重要的作用。Xiao H等[15]在38例接受二尖瓣置換手術的患者中取得心房肌標本，得出心房組織中TGF-β1的表達與房顫的纖維化程度呈正比，并與房顫的類型有關。另有研究指出將TGF-β1添加到現有的臨床風險評分中并不能改善對房顫導管消融后心律失常復發的預測[16]。

5.2 半乳凝素3(gal-3) gal-3具有調節細胞增殖及凋亡、參與血管形成、介導細胞黏附及炎性反應等多種功能，并參與心肌纖維化、細胞外基質膠原蛋白的產生及心室重構。Ho JE等[17]在3 306名志愿者中測量血漿gal-3濃度，在10年的隨訪期內，有250名志愿者發生了房顫事件，隨后的分析中得出較高的循環gal-3濃度與隨后10年發生房顫風險增加相關，但該結果尚不支持在房顫風險預測中的作用。在最近的一項Meta分析中指出持續性房顫患者的gal-3明顯高于陣發性房顫患者，并且可以預測房顫的發展和治療后的復發[18]。

5.3 成纖維細胞生長因子23(FGF-23) FGF-23可以促進心肌損傷，Mizia-Stec K等在69例行環肺靜脈隔離的陣發性/持續性房顫患者中取外周靜脈血及穿刺房間隔后取左房血測FGF-23濃度，得出血清FGF-23濃度梯度是房顫復發的有效預測指標[19]。高FGF-23濃度是心房顫動的強預測因子，通過介導STAT3和SMAD3途徑調節心房顫動中的心房纖維化[20]。

5.4 微小RNA(miRNA) miRNA是負責基因表達調控的短的非編碼RNA分子，參與心房重構的過程，其表達水平與房顫發生的風險相關。da Silva AMG等[21]在急性新發房顫、慢性房顫、竇性心律患者中通過實時PCR分析miR-21、miR-133a、miR-133b、miR-150、miR-328和miR-499的表達，在急性新發AF患者中觀察到miR-133b(1.4倍)，miR-328(2.0倍)和miR-499(2.3倍)的表達增加。miR-146b-5p可能在房顫心房纖維化的適應性重構中作為細胞內介質。miRNA種類多，但組織特異性較強，敏感性及穩定性都較好，應用前景較為寬廣。

使用生物標志物來評價病理改變具有挑戰性，標志物檢測目的是評價心臟纖維化，特別是左房的纖維化，但血液水平容易受其他部位纖維化的影響，纖維化標志物的升高與術后節律的關系，都必然是心臟纖維化，而不是全身性病理的改變。另一方面，相關研究的生物標志物水平呈現出較大的差異，可能與ELISA技術的局限性相關。

6 結語

采用合理的方式來量化心肌纖維化，不僅能幫助患者減少不必要的手術心理負擔及花費，而且可以提高手術的成功率。簡單且費用低廉的生物標志物，目前應用到臨床尚有一段路要走，隨著技術的進步及相關研究的完善，相信在不久的將來生物標志物可以廣泛應用于術前的評估。心臟磁共振、超聲心動圖、電壓標測、心電圖這些將心肌纖維化可視化的技術，在房顫患者的術前評估、術中指導消融、評價預后等方面發揮著越來越重要的作用，相關檢測軟件的進一步適配，將會加速心肌纖維化可視化技術在臨床的普及，惠及廣大房顫患者。