膿腫分枝桿菌肺病抗感染藥物治療研究進(jìn)展*

郝紅芬 張宏麗

天津市北辰醫(yī)院 300400

膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus，Mab)是臨床最常見(jiàn)的快速生長(zhǎng)分枝桿菌(Rapidly growing mycobacteria, RGM)之一，1953年首次從皮下膿腫樣病灶分離，直到1992年確定為獨(dú)立菌種。臨床中最常從呼吸道樣本中分離，80%RGM肺病由膿腫分枝桿菌所致[1]，同時(shí)，在所有Mab感染中，肺部感染占比最高，其治療周期長(zhǎng)，停藥后復(fù)發(fā)率極高。Mab對(duì)一線(xiàn)的抗結(jié)核藥物等大多數(shù)抗菌藥物天然耐藥，原有敏感藥物耐藥性日益嚴(yán)重，缺乏有效的治療藥物，被冠以“抗生素的惡夢(mèng)”。目前發(fā)現(xiàn)囊胞性纖維癥，支氣管擴(kuò)張，慢性阻塞性等肺部疾病患者是Mab的易感人群，且Mab感染后，患者原有的肺部疾病會(huì)加重，患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，同時(shí)大大影響治愈率及死亡率，如囊性纖維化患者經(jīng)過(guò)6～12個(gè)月治療，治愈率也僅為30%～50%[2]。當(dāng)前多以個(gè)案或小樣本數(shù)據(jù)報(bào)道居多，系統(tǒng)數(shù)據(jù)研究較少，在治療上藥物選擇上存在困難，治療結(jié)果較差。本研究對(duì)現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析，以期為膿腫分枝桿菌肺病抗感染藥物選擇提供指導(dǎo)，并從藥物安全性角度分析治療方案的藥物不良反應(yīng)防治要點(diǎn)，保障患者用藥安全性，提高患者依從性，進(jìn)而，保障藥物有效性的發(fā)揮。

1 膿腫分枝桿菌及其所致肺病概述

1.1 膿腫分枝桿菌簡(jiǎn)述 膿腫分枝桿菌目前分為3個(gè)亞種，分別為膿腫亞種(M.abscessus subspecies abscessus)、膿腫分枝桿菌 bolletii 亞種、膿腫分枝桿菌馬賽(Massiliense)亞種[3]。其中，膿腫亞種和bolletii 亞種的菌株大多數(shù)都具有活性誘導(dǎo)型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥基因(erm)，表現(xiàn)出對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的誘導(dǎo)耐藥，而馬賽亞種沒(méi)有，此外erm 基因有時(shí)會(huì)出現(xiàn)失活性突變。erm 基因失去活性菌株與馬賽亞種可以用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療。可見(jiàn)，亞種的區(qū)分可以初步評(píng)估分離菌株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的敏感性，進(jìn)而對(duì)治療方案的確定起到重要指導(dǎo)作用。但臨床實(shí)驗(yàn)室很難區(qū)分這些亞種，在缺少分子學(xué)鑒定條件時(shí)，多采取延長(zhǎng)14d培養(yǎng)以確定大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物敏感性，且CLSI指南推薦膿腫分枝桿菌藥物敏感性試驗(yàn)必須進(jìn)行14d延長(zhǎng)培養(yǎng)。反之，菌株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯藥物敏感性也能初步推測(cè)亞種分類(lèi)。

1.2 膿腫分枝桿菌所致肺病簡(jiǎn)述 膿腫分枝桿菌肺病以咳嗽為最常見(jiàn)的癥狀(71%)，但發(fā)熱、體重減輕、咯血和呼吸困難也是常見(jiàn)癥狀，臨床以抗感染藥物治療為主，對(duì)局限性肺病患者可實(shí)施手術(shù)切除，但易引起嚴(yán)重并發(fā)癥。進(jìn)展性 RGM 肺病伴呼吸衰竭患者死亡達(dá)14%。而膿腫分枝桿菌肺病的最佳治療方案尚未形成標(biāo)準(zhǔn)。臨床多參照體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇藥物，但體外敏感性能否可靠預(yù)測(cè)治療效果及其判定敏感或耐藥的MIC 閾值尚未達(dá)共識(shí)[4]。

2 膿腫分枝桿菌抗感染藥物

2.1 膿腫分枝桿菌體外抗感染藥物敏感性 膿腫分枝桿菌對(duì)臨床中抗結(jié)核藥物(如：利福平、異煙肼、乙胺丁醇等)耐藥，但對(duì)阿米卡星、多西環(huán)素、亞胺培南、氟喹諾酮類(lèi)、磺胺藥、頭孢西丁和克拉霉素等多為敏感，但不同文獻(xiàn)報(bào)道有一定差異[5]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道膿腫分枝桿菌對(duì)臨床常用藥物的體外敏感性為：克拉霉素(在初始體外藥敏試驗(yàn)中為100%)、氯法齊明(90%)、阿米卡星(90%)、頭孢西丁(70%)、亞胺培南(50%)、利奈唑胺(23%)、替加環(huán)素(尚未確定敏感性臨界值，但大多數(shù)分離株MIC<1.0μg/ml)，環(huán)丙沙星和莫西沙星耐藥率幾乎為 100%[6]。正如前文所述需注意，膿腫亞種存在誘導(dǎo)型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥基因(erm)，這種誘導(dǎo)型耐藥基因可能導(dǎo)致初始體外藥敏試驗(yàn)顯示敏感的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，應(yīng)用克拉霉素等藥物后會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。而馬賽亞種在體外暴露于克拉霉素之后不會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

我國(guó)一項(xiàng)針對(duì)83 株膿腫分枝桿菌及56 株馬賽分枝桿菌的藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示[7]：膿腫分枝桿菌和馬賽分枝桿菌對(duì)替加環(huán)素、頭孢西丁、克拉霉素和阿米卡星藥物耐藥率均較低且低于10%。對(duì)甲氧芐啶/磺胺甲噁唑、環(huán)丙沙星、莫西沙星、多西環(huán)素、阿莫西林/克拉維酸、頭孢曲松和妥布霉素，其耐藥率比較高，且高于75%。與膿腫分枝桿菌相比，馬賽分枝桿菌耐藥率更低的藥物有利奈唑胺(47.0%和 16.1%)、亞胺培南(38.6%和 17.9%)和米諾環(huán)素(94.0%和 82.1%)。膿腫分枝桿菌菌活性最好的藥物有替加環(huán)素、克拉霉素及阿米卡星其敏感率分別達(dá)到98.8%、96.4%、90.4%，而敏感率偏低的藥物有頭孢西丁(9.6%)和利奈唑胺(36.1%)。馬賽分枝桿菌敏感率較高的藥物有替加環(huán)素(98.2%)、克拉霉素(91.1%)和阿米卡星(89.3%)，而敏感率偏低的藥物頭孢西丁(7.1%)和利奈唑胺(42.9%)。另外一項(xiàng)針對(duì)頭孢菌素藥物敏感性試驗(yàn)的研究表明[8]：痰中分離的膿腫分枝桿菌對(duì)頭孢美唑的敏感性最高，其敏感率達(dá)到90.00%，其次是頭孢哌酮(76.67%)，敏感性最低的是頭孢西丁(16.67%)。綜上可以看出，頭孢西丁藥物的敏感性差異較大，其臨床應(yīng)用仍需不斷后續(xù)研究補(bǔ)充完善加以確證。

2.2 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物在抗膿腫分枝桿菌中的臨床應(yīng)用地位 膿腫分枝桿菌分離株不含活性或功能性erm 基因時(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)是治療方案中的主要藥物，一般建議大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物(如阿奇霉素 250～500mg/d)的治療方案得到普遍認(rèn)可。但對(duì)于分離株存在活性erm 基因是否可以給予大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)存在爭(zhēng)議。因大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)有免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)于存在支氣管擴(kuò)張的患者，即便分離株有活性erm 基因，也可以給予大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)。

2.3 膿腫分枝桿菌對(duì)抗感染藥物的耐藥機(jī)制 當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)膿腫分枝桿菌耐藥機(jī)制[9]主要包括：(1)Mab的細(xì)胞壁中含量較高的脂類(lèi)物質(zhì)，降低了藥物滲透進(jìn)入菌體的通透性，對(duì)抗菌藥物形成第一道防線(xiàn)；(2)產(chǎn)生抗菌藥物降解酶或修飾酶，如產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶使得膿腫分枝桿菌產(chǎn)生對(duì)大多數(shù)β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的耐藥性，編碼A類(lèi)β內(nèi)酰胺酶的基因是 MAB-2875，β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物對(duì)其效果不佳，且β內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)其無(wú)抑制作用。通過(guò)對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物結(jié)構(gòu)上的2-脫氧鏈酶胺上-OH或-NH2進(jìn)行催化修飾，從而使其失效。(3)藥物作用靶點(diǎn)突變，主要出現(xiàn)在一線(xiàn)治療藥物克拉霉素和阿米卡星上。克拉霉素因肽酰轉(zhuǎn)移酶的編碼基因rrl發(fā)生突變后產(chǎn)生獲得性耐藥，此外菌株中erm基因被克拉霉素誘導(dǎo)表達(dá)，導(dǎo)致常規(guī)3d藥敏試驗(yàn)顯示克拉霉素敏感的菌株，在延長(zhǎng)14d培養(yǎng)后出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。膿腫分枝桿菌的體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示其對(duì)阿米卡星的耐藥率在10%以?xún)?nèi)，rrs 基因突變是其耐藥的重要機(jī)制之一。(4)藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)，將菌體內(nèi)的藥物持續(xù)泵出，是分枝桿菌中對(duì)抗菌藥物耐藥的重要機(jī)制之一，因外排泵數(shù)量和種類(lèi)龐大，而膿腫分枝桿菌的外排系統(tǒng)的耐藥研究還需不斷攻克。(5)形成生物被膜，細(xì)菌會(huì)通過(guò)泌出一些黏附性物質(zhì)，相互黏附形成一個(gè)穩(wěn)定的生物被膜，進(jìn)而抵抗宿主免疫系統(tǒng)、抗菌藥物作用等，細(xì)菌慢性感染宿主是形成的生物被膜關(guān)鍵。目前已在終末期的囊性纖維化患者的肺部分離的Mab觀察到生物被膜。形成生物被膜Mab，可使宿主持續(xù)感染，該類(lèi)Mab感染的治療十分困難。耐藥機(jī)制的研究越充分對(duì)新藥的研發(fā)指導(dǎo)意義越明顯，對(duì)于膿腫分枝桿菌中主動(dòng)外排系統(tǒng)等耐藥機(jī)制仍需不斷強(qiáng)化關(guān)注。

3 膿腫分枝桿菌肺病臨床常用抗感染治療方案及其療效

Mab對(duì)抗菌藥物耐藥性致使Mab肺病臨床治療藥物選擇極其棘手。目前治療方案中涉及藥物最多的是為美國(guó)胸科協(xié)會(huì)推薦使用的阿米卡星，克拉霉素、頭孢西丁三藥聯(lián)合1～2個(gè)月，后續(xù)給予喹諾酮類(lèi)藥物維持鞏固治療，但據(jù)多項(xiàng)臨床研究表明該方案藥物不良反應(yīng)大，治愈率低，停藥后復(fù)發(fā)率高，現(xiàn)有報(bào)道其治療方案及其療效也不盡相同。

3.1 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物聯(lián)合阿米卡星為主的治療 一項(xiàng)納入2001—2008 年接受內(nèi)科治療聯(lián)合或不聯(lián)合外科治療的69 例膿腫分枝桿菌肺病患者的回顧性研究顯示[10]，97%的患者使用了大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物；74%選用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物聯(lián)合阿米卡星方案，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合或不聯(lián)合其他藥物。應(yīng)用靜脈抗菌藥物的中位時(shí)間為6個(gè)月。80%患者的咳嗽、咳痰和乏力癥狀保持穩(wěn)定，69%的患者癥狀改善。33 例(48%)轉(zhuǎn)陰后保持陰性，20例(29%)的培養(yǎng)結(jié)果保持陽(yáng)性，17例(16%)死亡，16例(23%)轉(zhuǎn)陰后又復(fù)發(fā)。

3.2 阿米卡星聯(lián)合頭孢西丁為主的治療 另一項(xiàng)針對(duì)2000—2007年65 例膿腫分枝桿菌肺病的回顧性研究[11]，均給予相同方案治療：阿米卡星和頭孢西丁靜脈滴注聯(lián)合口服克拉霉素、多西環(huán)素和環(huán)丙沙星，治療1個(gè)月，隨后聯(lián)合口服克拉霉素、多西環(huán)素及環(huán)丙沙星治療；治療時(shí)長(zhǎng)平均為24個(gè)月。根據(jù)癥狀評(píng)價(jià)其有效率為83%；根據(jù)高分辨率CT 掃描肺部影響結(jié)果顯示其有效率為74%。痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰且維持陰性12 個(gè)月以上患者比例達(dá)58%。

3.3 阿米卡星聯(lián)合克拉霉素及利奈唑胺的治療 我國(guó)黃晟[12]對(duì)50例膿腫分枝桿菌肺病患者進(jìn)行研究，顯示阿米卡星聯(lián)合克拉霉素有效率達(dá)72%，而此基礎(chǔ)上聯(lián)合利奈唑胺有效率達(dá)96%，且不會(huì)增患者發(fā)生不良反應(yīng)的概率。另一項(xiàng)通過(guò)慢性膿腫分枝桿菌肺部感染小鼠模型的研究[13]，獲得新的抗Mab藥物組合療法：氯法齊明、TB47以及羅紅霉素。氯法齊明可以顯著抑制在羅紅霉素治療中出現(xiàn)的細(xì)菌再生。新化合物TB47對(duì)Mab無(wú)明顯治療效果，但可以顯著提高氯法齊明體外和體內(nèi)的抗Mab療效，此方案為Mab治療提供了一個(gè)新的方向。

3.4 膿腫分枝桿菌肺病治療效果影響因素 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)91例膿腫分枝桿菌肺病回顧性分析治療效果的影響因素的研究[14]顯示，單因素分析顯示：年齡、基礎(chǔ)疾病、肺野個(gè)數(shù)、支氣管擴(kuò)張因素；多因素分析顯示：支氣管擴(kuò)張、不規(guī)律治療是影響治療效果的不利重要因素。綜合而言，初始治療一般選用阿米卡星與聯(lián)合至少2 種其他體外藥物敏感試驗(yàn)敏感的藥物，治療8～12 周，后續(xù)治療未達(dá)成共識(shí)。根據(jù)患者疾病程度、耐受性等給予繼續(xù)靜脈方案至維持治療，至痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后12個(gè)月，但其證據(jù)不足；口服藥物過(guò)渡治療，但受品種限制、且體外療效不確切；暫停治療直至癥狀復(fù)發(fā)或惡化時(shí)重啟相同的治療。而且最終治療效果，受患者基礎(chǔ)因素、耐受性等影響明顯，且仍沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療，同時(shí)目前的治療還沒(méi)有達(dá)到一個(gè)令人十分滿(mǎn)意的效果。

4 膿腫分枝桿菌常用藥物不良反應(yīng)防治

幾乎所有的藥物都有不良反應(yīng)，隨著應(yīng)用的品種增多，不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯增多，一項(xiàng)數(shù)據(jù)表明，每年約有20萬(wàn)人死于藥品不良反應(yīng)。Mab肺病患者需要多藥物、長(zhǎng)療程的治療，更是發(fā)生藥品不良反應(yīng)的高危人群。加強(qiáng)臨床醫(yī)生和藥師對(duì)合理安全的用藥認(rèn)知、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和對(duì)于不合理用藥的預(yù)防，及早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)有著非常重要的意義。針對(duì)當(dāng)前常用藥物，建議重點(diǎn)監(jiān)護(hù)及防治以下不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.1 胃腸道不良反應(yīng)防治 患者多藥聯(lián)合，尤其維持治療一般需要3種甚至更多的口服藥物，尤其大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)有類(lèi)促胃腸動(dòng)力作用，常出現(xiàn)胃腸道功能紊亂，必要時(shí)給予相應(yīng)的對(duì)癥支持治療。

4.2 肝損傷不良反應(yīng)防治 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物在膿腫分枝桿菌肺病的臨床地位極其重要，此類(lèi)藥通過(guò)肝臟代謝，正常劑量時(shí)肝損害較小，長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起膽汁淤積型肝炎。酯化后藥物如羅紅霉素、阿奇霉素等更易發(fā)生膽汁淤積性黃疸。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常高限3倍時(shí)避免使用或停用。

4.3 耳毒性不良反應(yīng)防治 使用氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物的患者應(yīng)常規(guī)詢(xún)問(wèn)患者的平衡性、行走能力，尤其是在黑暗處、耳鳴、頭暈和聽(tīng)力困難等情況，還應(yīng)考慮進(jìn)行基線(xiàn)聽(tīng)力測(cè)試，并在出現(xiàn)第8對(duì)腦神經(jīng)毒性的癥狀或體征時(shí)復(fù)查聽(tīng)力，尤其是高危患者。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)長(zhǎng)期用藥可能導(dǎo)致聽(tīng)力損害、平衡不佳和耳鳴，少見(jiàn)，呈劑量依賴(lài)性。一般用藥1～2周時(shí)出現(xiàn)，劑量高時(shí)易發(fā)生，停藥或減量后可恢復(fù)。建議治療前及治療后至少每月檢測(cè)1次聽(tīng)力。

4.4 腎毒性不良反應(yīng)防治 使用氨基糖類(lèi)如阿米卡星等應(yīng)檢測(cè)基線(xiàn)血尿素氮和血肌酐水平。尤其是年齡超過(guò) 50 歲或者腎功能受損的患者，推薦定期監(jiān)測(cè)腎功能。

4.5 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)防治 血液系統(tǒng)(血小板、白細(xì)胞、血紅蛋白等)：60%的患者在使用頭孢西丁平均22d時(shí)因出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、血小板減少不良反應(yīng)而停藥。利奈唑胺全出現(xiàn)血小板減少、血紅蛋白及白細(xì)胞減低等甚至全血細(xì)胞減少，應(yīng)每周監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，尤其是用藥超過(guò)2周、有骨髓抑制病史或合用可導(dǎo)致骨髓抑制的藥物、慢性感染已使用或合用其他抗生素治療的患者。

4.6 心理精神不良反應(yīng)防治 本病需要長(zhǎng)療程、多藥聯(lián)合使用，患者疾病癥狀緩解慢等綜合因素患者心理波動(dòng)會(huì)較明顯，而且長(zhǎng)期使用氯法齊明治療，會(huì)造成患者嚴(yán)重的色素沉積，甚至有患者因此患上抑郁癥而自殺，患者情感交流及心理建設(shè)是此類(lèi)疾病患者治療中隨時(shí)且需要重點(diǎn)進(jìn)行的，必要時(shí)可向心理醫(yī)生咨詢(xún)。對(duì)于Mab感染，尤其是存在囊胞性纖維癥，支氣管擴(kuò)張，慢性阻塞性等肺部疾病患者感染Mab所致肺病，由于相關(guān)有效藥物缺乏，且固有耐藥及獲得性耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，目前治療方案及治療終點(diǎn)未形成共識(shí)，總體治療效果欠佳，預(yù)后差。臨床上需要對(duì)具有臨床意義的所有分離株都進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，包括治療失敗或復(fù)發(fā)后獲得的分離株，以進(jìn)行針對(duì)性治療。同時(shí)，治療后需要及時(shí)觀察患者的癥狀和影像學(xué)改變情況，患者耐受性及時(shí)調(diào)整治療藥物和劑量，提高患者治療療效及依從性。更亟須加強(qiáng)藥物耐藥機(jī)制的研究，以期早日研發(fā)出可以控制、殺滅多耐藥細(xì)菌的新藥。