神經(jīng)介導性暈厥研究現(xiàn)況*

陳美鳳 田海萍

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼和浩特市 010000

神經(jīng)介導性暈厥(Reflex syncope)又稱反射性暈厥，占所有暈厥的21.2%[1]，盡管它通常是良性的，但會增加患者跌倒受傷的風險，嚴重影響生活質(zhì)量。近年來人們對神經(jīng)介導性暈厥進行了大量研究, 取得了系列成果。本文旨在為神經(jīng)介導性暈厥的臨床工作提供一些診療思路。

1 分類及機制

神經(jīng)介導性暈厥的病理生理機制主要包括血管抑制和(或)心臟抑制，分為血管抑制型、心臟抑制型及混合型(兩者都有)。

1.1 血管迷走性暈厥(Vasovagal syncope，VVS) VVS是最常見的暈厥，人群中35%～40%可能出現(xiàn)VVS[2]。VVS通常有明顯的誘因，多在長時間站立或體位改變時出現(xiàn)。典型前驅(qū)癥狀可表現(xiàn)為面色蒼白、惡心、頭暈等，也可能出現(xiàn)呼吸急促、出汗等植物神經(jīng)紊亂的表現(xiàn)。一旦出現(xiàn)全腦灌注不足，就會出現(xiàn)暈厥。94%的患者在意識恢復后常伴疲勞感(66%自感嚴重)[3]。VVS 的發(fā)病機制尚不明確，多數(shù)學者認為與Bezold-Jarisch反射[4]有關(guān)：當患者長時間站立時，靜脈回心血量減少，興奮了Bezold-Jarisch 反射環(huán)，兒茶酚胺分泌增多，使心室處于近乎完全的高收縮狀態(tài), 過度刺激左室后下壁的機械感受器，引起迷走神經(jīng)傳入信號增加, 導致低血壓和(或)心動過緩而出現(xiàn)暈厥。

1.2 頸動脈竇綜合征(Carotid sinus syncope,CSS) CSS主要由頸動脈竇高敏或機械受壓所致,無或很少有前驅(qū)癥狀，主要由突然轉(zhuǎn)頭或衣領(lǐng)過緊等引起。發(fā)病率為每年每百萬人中35～40例[5]，僅次于VVS,在老年男性中更為常見。但是CSS似乎并不影響生存，有數(shù)據(jù)表明，在3～5年的觀察期內(nèi)，暈厥基本沒有復發(fā)。

1.3 情境性暈厥(Situational syncope) 情景性暈厥是指在特定的觸發(fā)因素下，不同部位的感受器受到刺激，致迷走神經(jīng)或其他內(nèi)臟植物神經(jīng)張力增高而引發(fā)的暈厥。排尿、咳嗽、吞咽等均可引發(fā)情景性暈厥。

1.4 不典型反射性暈厥(Non-classical syncope) 不典型反射性暈厥可解釋某些不明原因的暈厥。具有下列1種或多種特征；無前驅(qū)癥狀；無明顯觸發(fā)因素；非典型臨床表現(xiàn)，傾斜試驗可出現(xiàn)陽性結(jié)果。目前將腺苷敏感性暈厥歸類于不典型反射性暈厥，發(fā)生率占不典型反射性暈厥的20%～40%，是指各項檢查均為陰性，而腺苷(ATP)試驗陽性的暈厥，主要表現(xiàn)為一過性竇性停搏或三度房室阻滯，心室率顯著變緩而引發(fā)暈厥。

2 診斷

全面的病史詢問、體格檢查和心電圖(ECG)檢查對診斷至關(guān)重要。采集病史時應重點詢問發(fā)作時的情景，包括有無前驅(qū)癥狀、持續(xù)時間及發(fā)作后的臨床表現(xiàn)等。旁觀者對暈厥過程的觀察以及錄制視頻對提高診斷的準確性有很大幫助，還需了解既往有無暈厥或猝死家族史等。查體時需注意有無提示器質(zhì)性心臟病的證據(jù)如心率、心律異常、心臟雜音、奔馬律等。ECG具有較高的陰性預測價值，但對暈厥病因的診斷率僅為2%～11%。

2.1 直立傾斜試驗(Head-up tilt test,HUTT) HUTT能夠模擬暈厥患者的血流動力學改變而誘導暈厥再發(fā)，主要包括基礎(chǔ)試驗和藥物實驗。適用于疑似VVS、延遲性直立性低血壓或體位性心動過速綜合征等經(jīng)初步評估不能明確診斷的患者，亦可用于識別暈厥期間出現(xiàn)過緩慢性心律失常的患者。為了提高HUTT的靈敏度及患者的耐受度, 近年來縮短的試驗方案成為研究的熱點，不過這些研究的結(jié)果還存在爭議。

2.2 長程心電監(jiān)測 長程心電監(jiān)測適用于初始評估無法確診、HUTT陰性的患者，監(jiān)測方法包括心電監(jiān)測、Holter、動態(tài)血壓監(jiān)測、體外或植入式循環(huán)記錄儀(Implantable loop recorder，ILR)等，監(jiān)測時長與診斷準確度正相關(guān)。

2.3 頸動脈竇按摩(Carotid sinus massage，CSM) CSM是診斷頸動脈竇高敏和CSS的重要方法，可復制CSS的發(fā)生。國際上對年齡>40歲，不明原因的暈厥患者首推進行CSM ,但目前我國在臨床上很少應用該檢查。CSM的診斷靈敏度受檢查人員的操作水平限制，不同操作人員的手動按摩可能會產(chǎn)生不同的結(jié)果。

3 治療

非藥物治療是反射性暈厥的基礎(chǔ)治療措施，多數(shù)患者治療后可取得良好的療效。如果復發(fā)頻繁或患者是從事駕駛、機械操作等的高危作業(yè)者，則需進一步個體化治療。

3.1 健康教育 了解反射性暈厥，規(guī)避誘發(fā)因素，進行健康教育是反射性暈厥管理的基石。首先, 要詳細告知患者及家屬，反射性暈厥通常預后良好，可減輕患者的心理負擔。其次，要盡量避免誘發(fā)因素，當出現(xiàn)前驅(qū)癥狀時, 最好立即坐下或躺下并應用抗阻力動作，可能會中斷或延遲暈厥的進展。對于情境性暈厥來說，可通過坐位排尿、在咳嗽或打噴嚏時使用止咳藥或打噴嚏抑制劑等方法避免暈厥發(fā)生。

3.2 鼓勵增加水鹽攝入 目前尚不明確通過增加水鹽攝入預防VVS 的長期有效性及安全性，盡管如此，若無高血壓、腎功不全、心力衰竭等禁忌證，仍鼓勵復發(fā)性VVS患者，特別存在直立不耐受的患者，每日攝入2～3L 水及6～9g 鹽，擴大血管內(nèi)血漿體積以改善體位耐受性。對于補充鹽應持續(xù)多長時間以及是否會增加高血壓的長期風險和普通人群的風險等問題尚無定論[6]。

3.3 停止或減少抗高血壓治療 多項隨機實驗證明，停止或減少抗高血壓藥物，可以減少反射性暈厥的復發(fā)。SPRINT研究小組[7]報告稱，與將收縮壓降至120mmHg(1mmHg=0.133kPa)的患者相比，將收縮壓降至140mmHg時，暈厥發(fā)生的風險降低。另外有研究表明，減少降壓治療也減少了CSS發(fā)生。

3.4 物理訓練 物理治療是VVS的一線干預措施，可顯著降低暈厥的復發(fā)率。主要包括抗阻力動作(Physical counter-pressure maneuvers，PCMs)和傾斜訓練(Tilt training)。PCMs是最重要的物理訓練方法。當出現(xiàn)暈厥前兆時，立即進行如交叉雙腿同時收縮腹部、臀部及下肢肌肉，緊握雙拳等肢體加壓動作，可避免或延遲意識喪失。其作用機制可能是通過骨骼肌收縮，促進靜脈回流和小動脈血管收縮，增加回心血量和動脈血壓。一項隨機試驗表明，與單獨進行生活方式改變的患者相比，進行生活方式改變和PCMs的患者，暈厥復發(fā)的可能性明顯降低(32%：51%)，相對危險度降低了39%。PCMs適用于有明顯暈厥先兆的VVS患者, 對老年人的保護較弱, 可能因為老年人在出現(xiàn)先兆時不能有效、迅速地行PCMs。

3.5 藥物治療 在接受上述治療后，若治療效果仍不佳，可考慮藥物治療，國際上一般為Ⅱb推薦。

3.5.1 米多君(midorine)：鹽酸米多君是外周血管選擇性α1腎上腺素能受體激動劑，通過收縮動靜脈血管，增加周圍血管阻力而起到升壓作用，減少暈厥發(fā)作。2014年Izcovich A等[8]的研究成果表明，使用該藥可顯著改善暈厥患者的生活質(zhì)量。然而，在另一項試驗中，補充米多君作為對非藥物治療療效差的VVS患者的一線治療時效果不佳。目前指南僅推薦短期應用米多君于無高血壓、心力衰竭或尿潴留病史的血管抑制型暈厥患者[9]。

3.5.2 β受體阻滯劑：β受體阻滯劑可能通過拮抗兒茶酚胺對β受體的激動作用，中斷了Bezold-Jarisch反射的觸發(fā)，療效有待進一步論證。一些早期數(shù)據(jù)顯示β受體阻滯劑降低了暈厥的復發(fā)率[2]，而且β受體阻滯劑似乎對≥42歲的患者更有益。然而，至少有兩個大型隨機試驗數(shù)據(jù)提示：安慰劑組的復發(fā)率幾乎與研究組相同。也有報道稱，β受體阻滯劑可導致體位性低血壓惡化。因此，歐洲指南目前不建議使用該藥物，美國的指南仍建議使用此類具有Ⅱb級推薦水平的藥物。《2018年暈厥診斷與治療中國專家共識》建議β受體阻滯劑可試用于基礎(chǔ)心率快或暈厥前有明顯心率增快的患者[9]。

3.5.3 氟氫可的松(fludrocortisone)：氟氫可的松可增加腎小管水鹽重吸收，加強α受體的血管收縮作用，可能有助于預防VVS。POST 2研究為評估氟氫可的松預防VVS復發(fā)的有效性，共納入210例成年VVS患者[10]，結(jié)果表明，氟氫可的松的療效顯著體現(xiàn)于劑量穩(wěn)定2周后，可將復發(fā)風險降低31%。對于沒有禁忌證的年輕患者，可考慮在水鹽擴容效果不佳時加用氟氫可的松。

3.5.4 茶堿(Theophylline)：茶堿是一種非選擇性腺苷受體拮抗劑，由于其正性變時作用，被證明可用于暈厥[11-13]，最可能的作用機制是拮抗腺苷對心臟的作用，從而改善竇房結(jié)功能并增強房室結(jié)傳導[11]。最近一項針對暈厥與循環(huán)腺苷水平低相關(guān)的患者的研究報告了茶堿預防暈厥發(fā)作的功效[14]。在一項觀察性試驗中，茶堿也被證明可有效預防與亞組患者起搏一致的自發(fā)性陣發(fā)性傳導障礙的反射性暈厥患者的復發(fā)，并且被認為是此類患者永久起搏治療的替代方法，但是需要進行隨機對照試驗來更好地闡明茶堿的作用[15]。

3.6 起搏器植入(Pacemaker implantation) 心臟起搏治療是發(fā)作頻繁而藥物療效差的暈厥患者的治療新手段，對于ILR證實存在心臟停搏，HUTT陰性的患者，效果最佳，而存在心臟停搏，HUTT陽性的患者中，起搏治療效果有限。2018年ESC指南[4]推薦對于40 歲以上的反復發(fā)作的心臟抑制型VVS患者，可考慮植入具有閉環(huán)刺激功能的雙腔起搏器。對心臟抑制型或混合型CSS患者，推薦植入有頻率驟降應答功能的雙腔起搏器。強調(diào)不僅要考慮心臟抑制因素還要考慮血管抑制因素，否則即使安裝了起搏器仍可能發(fā)生暈厥。

3.7 射頻消融治療(Endocardial Radiofrequency Catheter Ablation) 在嚴格選擇適應證時可考慮通過阻斷心臟迷走神經(jīng)，預防暈厥的發(fā)作。據(jù)報道，基于心內(nèi)膜射頻導管消融迷走神經(jīng)系統(tǒng)以永久性減弱或消除心臟抑制的方法是有效的。2016年的一項研究報告[16]稱在對57例暈厥患者行神經(jīng)節(jié)叢消融術(shù)后的平均36個月的隨訪期間，91.2%的患者無暈厥復發(fā)。此技術(shù)已取得一定療效，相信隨著電生理標測及消融技術(shù)的發(fā)展，會有廣闊的發(fā)展前景。

4 新熱點

最期研究[2]報道了一種具有長期暈厥病史的患者失去意識的新機制，這些患者ECG正常且發(fā)作時無前兆，發(fā)作時可記錄到陣發(fā)性房室傳導阻滯，在腺苷外源注射過程中血漿腺苷水平也很低，HUTT通常是陰性的，將其定義為低腺苷暈厥。其發(fā)生機制可以通過腺苷受體數(shù)目與血漿腺苷濃度之間的負相關(guān)性來解釋[15]。此發(fā)現(xiàn)強調(diào)了APL可能是反射性暈厥的特異性標記物，可能有助于早期診斷特發(fā)性AV阻滯。研究表明[2]，這些患者中進行永久起搏治療后，經(jīng)過很長的隨訪，暈厥沒有復發(fā)，也未發(fā)現(xiàn)永久性房室傳導阻滯。另外，2018年的ESC指南[4]提出了低血壓易感性的概念。HUTT對于臨床表現(xiàn)不典型的可能是反射性暈厥、不明原因暈厥和心律失常性暈厥患者的診斷陽性率分別為 51%～56%、30%～36%、45%～47%。也就是說，對于最需要明確診斷的患者，其診斷價值很低。HUTT陽性僅提示這些患者存在直立性應激易感性。然而，任何病因和機制導致的暈厥若存在低血壓易感性，都可能會引起暈厥。此時，HUTT主要用于評估患者是否具有低血壓易感性，而并非用于診斷，低血壓易感性概念的提出使HUTT從僅診斷轉(zhuǎn)向治療管理，具有重要意義。

5 結(jié)論與展望

近年來，神經(jīng)介導性暈厥相關(guān)的研究取得了巨大進展，目前診斷措施主要包括HUTT、長程心電監(jiān)測、CSM等，尚需繼續(xù)探索提高診斷效率的方法。治療包括非藥物治療、藥物治療、起搏器植入和射頻消融等，非藥物治療是神經(jīng)介導性暈厥管理的基石，同時需注重個體化地治療。相信隨著對神經(jīng)介導性暈厥的認識不斷深入，神經(jīng)介導性暈厥的診療水平將會得到進一步提高。