重視代謝相關脂肪性肝病的特征與預后臨床研究*

王夢雨，楊蕊旭，范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的以肝細胞大泡性脂肪變為病理特征的慢性代謝應激性肝臟疾病，疾病譜主要包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關的肝硬化和肝細胞癌(HCC)[1]。鑒于絕大多數NAFLD患者是肥胖癥、2型糖尿病(T2DM)、代謝綜合征累及肝臟的病理學表現，2020年國際專家小組將NAFLD更名為代謝功能障礙相關脂肪性肝病(MAFLD)，亞太地區肝病協會、拉丁美洲肝病協會隨后正式發布MAFLD診療指南，中東和北非肝病專家組、中華醫學會肝病學分會和全球不少專家對NAFLD的更名和新的術語及其工作定義持贊成態度[2-6]。然而，新術語MAFLD的內涵、疾病分型、診斷標準等至今并未得到歐洲肝病學會和美國肝病學會以及國際疾病編碼小組等權威機構的認可。

根據MAFLD的新定義，絕大多數NAFLD可以診斷為MAFLD。隱源性NAFLD或瘦人NAFLD可能是MAFLD的早期表現，僅少數可能是肝臟脂肪合成增多的易感基因導致的特殊表型。從流行病學角度，MAFLD群體及其患病率高于NAFLD。不管有無超重和肥胖，MAFLD群體比NAFLD患者群體有更高的T2DM、心血管疾病(CVD)和慢性腎病的發病風險，且有更嚴重的肝臟炎癥損傷和纖維化程度[4-10]。NAFLD/MAFLD現已成為全球排名第一的慢性肝臟疾病，與失代償期肝硬化和HCC的高發及其相關病死率增高和肝移植需求增加密切相關[1，8]。為此，當前需要高度關注MAFLD(絕大多數是來自NAFLD的研究資料)的臨床特征和自然史，并就此制定相應的篩查、診療、隨訪和管理對策。本文重點分享國際專家小組MAFLD的新定義以及亞太地區肝病協會MAFLD診療指南的部分相關內容[3，4]。

1 MAFLD患者肝病負擔嚴重

全球慢性肝病負擔數據庫顯示，2017年全球死于慢性肝病的人數較2012年增加了11.4%，并且死于HCC人數的增長率(16%)高于肝硬化(8.7%)。慢性乙型肝炎(CHB)、慢性丙型肝炎(CHC)、酒精性肝病(ALD)和NASH是肝病死亡排名前四的原因。在肝硬化和HCC死亡患者中，NASH分別占9%和8%，并且NASH是當前肝病死亡增加的主要原因[11]。占全球半數以上人口的亞太地區是肝病的重災區，2015年全球62.6%肝病死亡和72.7%HCC死亡發生在亞洲，其中以中國最為嚴重。隨著城市化、現代化(久坐和缺乏鍛煉)以及飲食結構的西化，接下來的幾十年NAFLD的流行及其相關終末期肝病的危害仍將不斷加劇[4，8]。當前，NAFLD已累及33%亞洲成人，并且越來越多的ALD和CHB患者并發MAFLD。無論是在歐美還是在亞洲，MAFLD對患者生活質量的影響及其疾病負擔都已超過其他慢性肝病[4，8，12]。

2 MAFLD的臨床與病理學特征

至今鮮見中國和亞洲MAFLD患者真實疾病負擔以及種族差異對于肝脂肪變、炎癥和纖維化影響的研究報道[2，4，7]。MAFLD患者主要死亡原因是CVD、肝外惡性腫瘤以及肝硬化和HCC。當然，肝硬化和HCC主要發生在NASH患者。全球MAFLD的患病率存在種族差異，拉丁美洲人最高，白種人和亞洲人患病率居中，非洲裔美國人最低。橫斷面研究顯示，亞洲MAFLD患者可能具有更嚴重的肝組織學損傷。盡管包括韓國、菲律賓、中國和印度在內的亞洲患者的體質指數(BMI)顯著低于其他種族人群，但其肝小葉內炎癥和氣球樣變程度似乎較高加索人、西班牙裔和非洲裔美國人嚴重。居住在美國的亞洲人比高加索人更容易發生重度肝脂肪變和NASH[2，4，7]。來自英國的一項包括多個種族的大型橫斷面隊列研究顯示，血清轉氨酶增高的檢出率從高到低依次為亞洲人(孟加拉人18.4%、巴基斯坦人17.6%、印度人14.8%)、高加索人(13.5%)，非洲人(11.8%)和加勒比島居民(10.2%)。多元回歸分析表明孟加拉種族是MAFLD和血清轉氨酶升高的獨立危險因素[7]。與白種人相比，亞洲MAFLD患者肝纖維化風險呈增高趨勢，而非洲人則呈降低趨勢。然而，這些基于肝活檢的臨床研究結果存在選擇偏倚。香港一項基于普通人群的磁共振診斷脂肪肝以及肝臟瞬時彈性檢測儀(FIBROSCAN)診斷肝纖維化的研究表明，盡管MAFLD患病率高達25%，但在普通人群中可能存在進展期肝纖維化和肝硬化的比例很低[2，4，7]。

3 MAFLD相關HCC

亞太地區MAFLD相關HCC的報道較北美和西歐地區少見。由于CHB是亞洲人HCC的主要危險因素，MAFLD相關HCC可能被乙型肝炎病毒(HBV)感染所隱蓋。即使沒有HBV和丙型肝炎病毒(HCV)現癥/既往感染的血清學證據，隱匿性CHB和CHC仍有可能參與了MAFLD患者HCC的發病[2，4，7]。

在日本，2%以上HCC與MAFLD相關，MAFLD相關HCC患者中位年齡為72歲，男性占62%。一項對6508例日本MAFLD患者的研究發現，在5.6年的中位隨訪期間HCC發病率為0.043%。基于谷草轉氨酶(AST)與血小板比值指數(APRI)診斷的顯著肝纖維化的MAFLD患者在隨訪期間HCC發病率為3.3%(6/184)。韓國一項對329例HCC患者的隨訪發現，MAFLD相關HCC發病率從2001～2005年的3.8%增高至2006～2010年的12.2%，同期HBV相關HCC則從86.6%降至67.4%。鑒于印度MAFLD和T2DM的流行現狀嚴重，推測印度可能有930000例MAFLD相關HCC[7]。

基于流行病學數據的建模研究顯示，2016～2030年間中國MAFLD患者的數量將增加29.1%，MAFLD肝硬化及其病死率將增加1倍以上[2，4，7]。2019～2030年間中國香港和臺灣、新加坡、韓國MAFLD患者肝纖維化程度將隨年齡增加而加重，并且MAFLD患病率將增加6%～20%，而MAFLD相關肝硬化和HCC發生率則將分別增加65%～100%和65%～85%。一項中位隨訪3.2年的前瞻性隊列研究顯示，MAFLD相關肝硬化患者HCC累積年發病率為2.6%，這與CHC相關肝硬化患者4%的HCC發病率相近。與CHC肝硬化相關HCC相比，MAFLD相關HCC更常在腫瘤晚期才被發現，并且無肝硬化背景的MAFLD相關HCC患者的生存時間并不優于CHC肝硬化所致的HCC患者。一項來自白種人的前瞻性隊列研究表明，合并進展期纖維化的MAFLD患者肝硬化失代償和HCC等并發癥發生率顯著低于CHC患者，但是兩者的總體死亡率相似[2，4，12]。另一項來自白種人的國際多中心大樣本前瞻性隊列研究報道，肝活檢證實的瘦人NAFLD與合并超重和肥胖的NAFLD(MAFLD)患者在中位數8年的隨訪期間肝硬化、HCC、CVD、肝外惡性腫瘤的發病率以及全因死亡率相似，瘦人NAFLD特別是合并代謝紊亂者同樣不是良性疾病，瘦人NAFLD更可能是MAFLD的早期表現或特殊類型[13]。

肥胖、T2DM、代謝功能障礙及其相關脂肪肝是HCC的危險因素，38%以上的MAFLD相關HCC并無肝硬化背景[2，4，7]。鑒于無肝硬化的MAFLD患者群體數量巨大，而其發生HCC的風險相對較低，目前僅建議對MAFLD相關肝硬化患者每隔半年通過超聲波等影像學技術和甲胎蛋白篩查HCC。MAFLD相關肝硬化患者的預后與門靜脈高壓程度和食管胃靜脈曲張關系密切，通過瞬時彈性成像技術(FIBROSACN和FIBROTOUCH)評估肝臟硬度值是排除代償性肝硬化患者并發靜脈曲張和HCC的適宜檢查技術[7]。肝臟硬度值>15 kPa的MAFLD患者應常規定期篩查HCC，肝臟硬度值>20～25 kpa者還要做胃鏡篩查胃食管靜脈曲張。對于肝臟硬度值<20 kPa且血小板計數>150×109/L的MAFLD患者，因出現胃食管靜脈曲張的概率<5%，可暫不行胃鏡檢查[7]。

4 MAFLD合并其他肝病患者預后

兩種及以上損肝因素并存的肝病患者與單一病因肝病患者相比，理應具有不同的自然轉歸和治療應答效果[2，4，7]。并存的MAFLD可能會加快ALD、CHB、CHC患者肝纖維化進程，協同增加肝硬化和HCC發生風險。MAFLD及其基礎疾病(肥胖、T2DM、代謝綜合征)還增加其它慢性肝病患者代謝和心腦血管事件的發病風險。此外，即使少量飲酒也會導致合并顯著肝纖維化的MAFLD患者肝硬化和HCC風險增高，飲酒還會影響MAFLD患者治療用藥對NASH的改善率。酒精攝入量對ALD和MAFLD等肝病患者肝纖維化的進展速度和預后的影響可能呈劑量依賴關系。此外，飲酒還會通過誘發代謝紊亂增加代謝功能障礙的發病。

肝活檢研究證實的CHC患者MAFLD患病率高達38%～76%，后者會促進CHC患者肝纖維化進展、降低對干擾素抗病毒治療的應答，并增加T2DM和CVD的發病率。另有研究發現，通過直接抗病毒藥物治療或既往干擾素治療根除HCV可以改善胰島素抵抗、肝脂肪變和肝纖維化，這在基因3型HCV感染的CHC患者中尤為明顯。盡管一些研究報道HBV感染與肝細胞脂肪變之間可能存在負相關，但是CHB合并MAFLD群體在急速增多[7，12]。MAFLD可以顯著加快CHB患者肝臟病變的進程。泰國的一項研究發現，MAFLD是CHB患者發生顯著纖維化和進展期纖維化的獨立危險因素。另一項研究報道，MAFLD導致CHB患者HCC發病風險升高7.3倍。MAFLD是抗病毒藥物治療獲得病毒學應答的CHB或CHC患者肝酶持續異常及預后不良的重要原因。

既往，對NAFLD合并其他原因肝病往往僅僅診斷為CHB、CHC或ALD，而NAFLD在肝硬化和HCC發病中的作用因此被低估[2，4，7，12]。即使將有肥胖、T2DM、代謝綜合征的隱源性肝硬化都歸因為NAFLD，NAFLD相關HCC患病率仍有可能被低估。最近，對一項105例HCC患者的病因分析中，發現29%為隱源性肝硬化，其中僅50%具有與MAFLD一致的肝臟組織學改變或臨床特征。日本的一項研究顯示，隱源性肝硬化合并MAFLD臨床特征的比例高于病毒性肝炎肝硬化患者，66%肝臟移植前診斷為隱源性肝硬化的印度患者術后診斷為MAFLD。為此，國際MAFLD更名的專家組以及2020年亞太MAFLD指南建議放棄“隱源性肝硬化”這一術語，規定合并超重/肥胖或T2DM或兩種及以上代謝紊亂的肝硬化患者，即使肝脂肪變程度小于5%且無其他明確的損肝因素，也可診斷為MAFLD相關肝硬化[2，4，7]。

綜上所述，MAFLD的疾病負擔在全球特別是亞太地區正在迅速增加，并且亞洲地區MAFLD合并CHB或ALD等雙重病因的肝病患者非常普遍。一方面，MAFLD是慢性肝病和HCC日益增加的主要原因；另一方面MAFLD還促進T2DM、CVD、慢性腎病和肝外惡性腫瘤等肝外疾病的發病。肝纖維化是MAFLD患者發生各種并發癥的主要決定因素，肝活檢仍然是診斷及MAFLD分型的金標準。各種生物標記物和影像學技術可用于且正在越來越多地被用于無創評估肝纖維化。肝硬化患者應考慮監測胃食管靜脈曲張和HCC。生活方式干預至今仍然是治療MAFLD的基石，預計在接下來的10年將有藥物被批準用于治療NASH及其相關肝纖維化和肝硬化。當前，需要建立由多學科醫生參與，以MAFLD患者為中心，兼顧防治肥胖、代謝性心血管危險因素以及肝臟炎癥損傷和纖維化，合力推進分層全程管理MAFLD的新模式，從而減輕廣大MAFLD患者的疾病負擔，改善其生活質量，并顯著降低代謝性心血管疾病和肝臟疾病的遠期不良結局[2，4，7，13-15]。