妊娠特有肝病診治進展*

朱 琳 綜述，秦 剛 審校

本文討論的妊娠特有肝病包括妊娠劇吐(hyperemesis gravidarum, HG)、妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)、子癇前期及子癇(pre-eclampsia and eclampsia)、溶血-肝酶升高-血小板減少(hemolytsis, elevated liver enzymes, and low platelet count, HELLP)綜合征和妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy, AFLP)。

1 HG

HG指妊娠早期孕婦出現嚴重的持續性惡心嘔吐，引起脫水、酮癥、酸中毒、營養不良，需要住院治療，發病率為0.3%～3.0%[1-3]。HG好發于孕9周以前，典型表現為孕6周左右出現惡心嘔吐，導致脫水、酮尿癥、體質量減輕、電解質紊亂、代謝性堿中毒和紅細胞增多。50%HG患者存在肝功能異常，主要表現為丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)升高，黃疸少見[4]。妊娠專用惡心嘔吐量化表(PUQE)包括24 h內惡心持續時間、嘔吐發作次數、干嘔發作次數，常用來評估HG的嚴重程度。妊娠劇吐水平預測(HELP)評分表在PUQE的基礎上增加了體質量減輕和飲食能力等問題，可以更準確地評估HG的嚴重程度[3]。酮體是脂肪代謝的中間產物，酮尿癥常作為HG患者饑餓狀態的指標。在國內外指南中，尿酮檢查還作為HG的輔助診斷、靜脈輸液、入院和出院依據。然而，近期一項關于HG生物標志物的薈萃分析研究發現酮尿癥與HG[4，5]發生和其嚴重程度無相關性，不推薦依據酮尿診斷HG。2018年美國婦產科協會(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南不再將酮尿癥作為診斷HG和評估嚴重程度的依據[2]。GDF15和IGFBP7基因與胎盤、進食行為及惡病質有關。GDF15受體-GFRAL還被發現定位于腦干調控進食行為和惡心嘔吐[6,7]。近年來，這兩個基因被認為可能參與HG的發病過程。一項小型研究發現孕12周時與妊娠嘔吐患者相比，HG患者血清GDF15(15.8 ng/ml對10.45 ng/ml，P<0.001)和IGFBP7(71.08 ng/ml 對 44.05 ng/ml，P=0.002)蛋白水平顯著升高[8]。這兩種蛋白可能對HG具有潛在的診斷價值，但仍需進一步研究確定其臨床應用的實用性。

非藥物治療包括改變生活方式和飲食習慣、生姜、穴位刺激和心理疏導。維生素B6或維生素B6聯合多西拉敏是一線止吐藥物，甲氧氯普胺、氯丙嗪、昂丹司瓊也可用于HG患者的止吐治療。糖皮質激素可用于重癥或難治性病例，但應避免孕早期使用。藥物治療無效時可考慮腸內或腸外營養[2]。

2 ICP

ICP以皮膚瘙癢伴肝內膽汁淤積為特征，發病率為0.1%～2.0%[9]。ICP的診斷依據為，妊娠中晚期出現的以皮膚瘙癢為主伴有肝酶輕中度升高和/或膽汁酸、膽紅素水平升高，并排除引起皮膚瘙癢和肝功能異常的其他原因，如妊娠特異性皮炎、尿毒癥、病毒性肝炎、急性脂肪肝等，且在產后迅速恢復正常[9]。血清總膽汁酸(total bile acid , TBA)是診斷ICP最敏感和最特異性的指標，臨床上還依據TBA水平分為輕度ICP(TBA<40μmol/L，臨床上僅表現為瘙癢)和重度ICP(TBA≥40μmol/L，瘙癢嚴重或伴有其他情況)[9]。近期一項Cochrane系統回顧評估TBA診斷ICP的準確性，經調整后TBA對ICP診斷的敏感性和特異性分別為49%～65%和53%～99%，一直以來TBA對ICP的診斷價值可能被高估[10]。臨床上，部分ICP患者TBA水平維持在正常范圍內，給ICP的臨床診斷和分級增加了難度，臨床上仍然期待更靈敏和更特異的指標。近期有研究發現ICP孕婦與正常孕婦相比，血漿微小RNA(microRNA, miRNA)的表達存在差異，聯合miR-151-3p、miR-671-3p、miR-369-5p和miR-300對ICP診斷的準確性和特異性分別為82.9%和87.0%[11]。血清/血漿miRNA標志物組合已用于臨床上ICP的篩查和診斷。此外，尿液miRNAs在ICP與健康孕婦之間也存在差異，聯合miR-29a、miR530-3p和miR-21對ICP診斷的曲線下面積(area under curve, AUC)為0.9637，表明聯合這三種miRNAs可輔助診斷ICP[12]。尿液miRNA檢測診斷ICP具有可行性，而且作為非侵入性檢查手段具有良好的臨床前景。研究發現ICP患者血清基質金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)水平較正常孕婦顯著升高，重度ICP患者這兩種蛋白酶水平也顯著高于輕度患者，而且這兩種蛋白酶水平升高還與肝功能之間呈顯著的正相關，研究認為MMP-2 和MMP-9是ICP 確診和分級的潛在標志物[13]。

熊去氧膽酸(UDCA)是治療ICP的一線用藥，但缺乏證據支持其有效[9]。近期一項大型多中心安慰劑對照試驗結果顯示UDCA治療ICP并未改善孕產婦的圍產期結局，對UDCA在ICP患者中的常規使用提出了質疑[14]。另一公認藥物為S-腺苷蛋氨酸(SMAe)，而糖皮質激素的療效不確切，不作為ICP治療的常規用藥[9]。對于重度ICP且對藥物治療無效或藥物治療禁忌的患者可考慮血漿置換。ICP會出現不可預測的胎死宮內，最佳分娩時機需平衡死產和早產的風險。一項薈萃分析結果顯示，單胎妊娠的ICP孕婦TBA<100μmol/ L時，死產的發病率與一般孕婦無顯著性差異。當TBA≥100μmol/ L時，死產的發病率為3.44%[95%置信區間(CI)：2.05～5.37]，顯著高于一般人群[15]。此外，近期我們的一項研究提示TBA水平失調還會增加早產的發生風險[16]。因此，每周檢測TBA水平有利于指導臨床醫生選擇最佳的分娩時間。此外，有數據顯示孕36周可能是ICP患者的最佳分娩時機，但目前尚無評估擇期早期分娩必要性的隨機試驗，因此最佳分娩時間仍無定論[17]。

3 子癇前期及子癇

子癇前期是一種妊娠期特發性高血壓疾病，指在妊娠20 周后發生血壓升高伴或者不伴蛋白尿，目前全球發病率為3%～5%[18]。在子癇前期基礎上出現其他原因無法解釋的抽搐稱為子癇[19]。

子癇前期的診斷標準為妊娠20 周后(包含孕20周)出現至少2次收縮壓≥140和(或)舒張壓≥90 mmHg，且伴有下列任一項：蛋白尿(尿蛋白≥0.3 g/24 h，尿蛋白量/肌酐值比值≥0.3或尿蛋白≥2+)。母體其他器官功能不全，如心、肺、肝、腎等重要器官受累，或血液、消化和神經系統的異常改變，子宮胎盤功能障礙。需要與妊娠合并慢性高血壓、慢性腎炎等疾病鑒別。子癇前期的早期篩查包括危險因素評估、生物標記物檢測、物理檢測和構建預測模型，對疾病早期預防、早期治療，降低母嬰病死率意義重大。單純評估危險因素預測價值低，生物標記物包括可溶性酪氨酸激酶-1(soluble Fms-like tyrosine kinase-1, sFlt-1)、胎盤生長因子(placental growth factor, PLGF)、可溶性內皮因子(soluble endoglin, sENG)、胎盤蛋白13等聯合危險因素可以提高預測子癇前期的準確率。子宮動脈搏動指數(uterine artery Doppler pulsatility index, UtAD-PI)是預測子癇前期的有效方法，但設備價格昂貴且準確性易受到多種因素的影響，不能單獨預測子癇前期。臨床上，需多指標聯合篩查以提高子癇前期預測的陽性率。研究顯示，sFlt-1/PLGF≤38對短期內診斷子癇前期的陰性預測值為99.3%，敏感性和特異性分別為80.0%和78.3%，sFlt-1/PLGF≤38用于排除短期內發生子癇前期，目前已經得到國外指南的認可[20]。在妊娠11～13周聯合孕婦危險因素、平均動脈壓、UtAD-PI和PLGF，對<32周、32～37周和37～42周子癇前期的檢出率為100%、75%和43%，是目前早發型子癇前期最有效的篩查模型[21，22]。在不良妊娠結局的預測模型中，fullPIERS模型預測子癇前期患者入院后48小時內發生不良結局的AUC為 0.88(95%CI 0.84～0.92)，2018年國際妊娠期高血壓研究學會(International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP)指南推薦其作為子癇前期患者初步評估的輔助工具。

國內外指南均推薦，具有明確子癇前期危險因素的孕婦在孕16周前口服小劑量阿司匹林直至分娩，但用藥劑量尚未達成共識[19]。2015年我國妊娠期高血壓疾病診治指南推薦給予阿司匹林50～100 mg.d-1。2017年歐洲開展了一項納入1776例研究對象的多中心、雙盲、隨機對照試驗結果顯示，對于高危孕婦實施150 mg.d-1阿司匹林預防性治療可以降低早發型子癇前期的發病率(1.6% 對4.3%，P=0.002)[23]。據此，2018年ISSHP指南推薦劑量為75～162 mg.d-1。其他預防用藥包括二甲雙胍、西地那非和他汀類藥物，目前仍處于臨床研究階段，暫不推薦使用[24]。終止妊娠是子癇前期唯一有效的治療方法，無嚴重癥狀者可期待治療至37周。超過34周并發嚴重癥狀可終止妊娠。不足34周者并發嚴重癥狀但母嬰情況穩定，可適當期待治療。子癇患者抽搐控制后即可考慮終止妊娠。對于分娩方式的選擇，首先考慮經陰道分娩，若合并嚴重母嬰并發癥可放寬剖宮產指征。國內外指南均推薦血壓≥160 /110 mmHg的子癇前期/子癇孕婦進行降壓治療，常用藥物有拉貝洛爾、硝苯地平和甲基多巴。硫酸鎂仍是預防重度子癇前期進展及控制子癇的一線藥物。

4 HELLP綜合征

HELLP綜合征是以溶血性貧血、肝酶升高、血小板降低為特征一種妊娠期高血壓疾病，發病率為0.1%～0.8%。HELLP綜合征是子癇前期的嚴重并發癥，但仍有20%HELLP 綜合征不存在高血壓或蛋白尿，由此可以看出HELLP 綜合征作為一種獨立疾病的重要性[19]。

HELLP綜合征缺乏特異性臨床表現，臨床診斷主要依靠實驗室檢查，常用診斷標準包括Tennessee標準和Mississippi標準。Tennessee標準包括，外周血涂片見變形紅細胞、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)≥70 U/L和乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase, LDH)≥600 U/L、血小板計數(platelet, PLT)≤100×109/L，符合上述3 項為完全性HELLP綜合征；符合1～2項為部分性。Mississippi標準根據PLT分為3 型，Ⅰ型：<50×109/L；Ⅱ型：>50×109/L且≤100×109/L；Ⅲ型：>100×109/L且≤150×109/L。HELLP綜合征需要與AFLP、溶血性尿毒癥綜合征、血栓性血小板減少性紫癜、系統性紅斑狼瘡，嚴重的膿毒癥和抗磷脂綜合癥等疾病相鑒別[19]。目前，上述兩種診斷標準存在爭議，臨床上仍缺乏標準化診斷標準和預測方法。近期有研究評估HELLP綜合征的獨立預測因子，結果顯示AST/PLT比值(APRI)預測HELLP綜合征的敏感性和特異性分別為82.6%和87.6%，而單獨AST預測HELLP綜合征的敏感性和特異性分別為71.2%和91.2%。研究認為APRI比單獨AST更有力地預測HELLP綜合征，但仍需要多中心大樣本的研究進一步驗證[25]。在早發型HELLP綜合征中發現系統性半乳糖凝集素-1 (galectin-1, gal-1)水平升高且與sFlt1 / PLGF比值呈正相關，認為結合gal-1測量值可能更有效地預測HELLP 綜合征的發展[26]。此外，研究發現血管生成標志物和循環無細胞DNA(cell-free DNA, cfDNA)水平在HELLP 綜合征中顯著升高，對母兒不良結局具有潛在的預測價值，對HELLP 綜合征患者預后判斷也具有一定幫助[27]。

終止妊娠是HELLP綜合征唯一有效的治療方法。妊娠超過34周或胎肺已成熟、胎兒窘迫、先兆肝破裂和病情惡化者，建議立即終止妊娠。對不足34周者，在治療方面尚未達成共識，有研究建議在確診后48 h內立即終止妊娠，也有研究認為病情穩定者可適當期待治療。為積極干預并不適合所有的HELLP綜合征患者，需要進一步研究識別特定的預后因素將HELLP綜合征更好地分層，從而實現個性化管理。近期一項Cochrane研究發現糖皮質激素并不能降低孕產婦HELLP的發病率和病死率，盡快終止妊娠才是最有效的方法[28]。HELLP綜合征產后48小時內仍有病情惡化的風險，必要時行血漿置換可有效降低孕產婦病死率。

5 AFLP

AFLP是一種罕見的線粒體肝病，發病率為0.01%，以繼發于肝臟脂肪浸潤的急性肝衰竭為特征，導致凝血障礙，電解質紊亂和多器官系統功能障礙。AFLP臨床表現缺乏特異性，需要與胃腸炎、嚴重病毒性肝炎、ICP、子癇前期、HELLP綜合征等疾病相鑒別。Swansea標準是AFLP常用的診斷標準，包括，惡心、嘔吐、腹痛、多飲/多尿、腹腔積液、肝性腦病、膽紅素升高(>14 μmol/L或>0.8 mg/dL)、尿酸升高(>340 μmol/L或>950 mg/dL)、低血糖(<4 mmol/L或< 72 mg/dL)、血氨水平升高> 42 IU/L、白細胞增多(> 11×109/ L)、轉氨酶升高(AST或ALT> 42 IU/L)、腎功能損傷(肌酐>150μmol/L或>1.7 mg/dL)、凝血功能障礙[凝血酶原時間(prothrombin time, PT)>14 s或活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time, APTT)> 34 s]、病理學檢查發現小泡性脂肪變性。無其他病因學的前提下，滿足6個或以上癥狀即可診斷為AFLP。Swansea標準對AFLP診斷的敏感性和特異性分別為100%和57%，陽性預測值和陰性預測值分別為85%和100%[29]。但Swansea標準中部分條件只有在疾病進展時才能滿足，限制了其早期診斷價值。此外，Swansea標準尚待進一步完善，有些專家認為達到AFLP診斷應滿足9條而非6條標準。抗凝血酶(antithrombin, AT)活性降低常在妊娠相關肝功能障礙臨床癥狀出現之前發生，與AT活性≥66%的孕婦相比，AT活性為60%～65%孕婦出現肝功能障礙的RR為28.6(95%CI：1.64～500)，而<60%的孕婦的RR為52.4(95%CI：3.17～865)，監測AT活性可能有助于AFLP的早期診斷[30]。

終止妊娠是AFLP治療的關鍵，目前分娩方式尚未達成共識，除短時間內能自然分娩外, 應以剖宮產為宜。一般傾向于選擇全身麻醉。對AFLP婦女和其子女均應進行長鏈3-羥酰基輔酶A脫氫酶(long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, LCHAD)缺陷的分子學檢測和縱向監測。