幽門螺桿菌與免疫性皮膚病的關系

趙新艷，任宏宇，馮愛平

1. 湖北省中醫院脾胃病科（武漢 430061）

2. 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院消化內科（武漢 430022）

3. 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院皮膚科（武漢 430022）

自1983年從胃組織活檢分離出幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）至今，有文獻記載的相關疾病有胃炎、消化性潰瘍、胃癌、腸易激綜合征、炎癥性腸病、小腸淋巴管擴張癥、早期賁門失弛癥等胃腸道疾病。此外，如食物不耐受、貧血、哮喘、腎小球疾病、胰島素抵抗等胃腸外疾病也有報道[1-2]。近年，Hp與免疫性皮膚病關系的報道逐漸增多，如特應性皮炎、蕁麻疹、濕疹、斑禿、酒渣鼻、硬皮病、銀屑病、白塞病、過敏性紫癜、白癜風、自身免疫性大皰病等[1,3]。免疫性皮膚病的特點是免疫系統平衡失調，皮膚自身抗原耐受性喪失，宿主自身免疫與細菌長期相互作用，致使Hp成為觸發自身免疫異常的可能原因[4]。本文對Hp感染與免疫性皮膚病關系的研究作一綜述。

1 幽門螺桿菌

Hp是一種螺旋狀、微量需氧的革蘭氏陰性桿菌，主要為家庭內傳播。有調查顯示我國人群Hp感染率為56.22%，在有些發展中國家可達80%～90%[5]。Hp檢測方法主要有侵入與非侵入性兩類[6]。Hp與多種自身免疫性疾病相關，如食物不耐受、貧血、哮喘、腎小球疾病、胰島素抵抗[1-2]，可能機制為Hp通過鞭毛協助定植于宿主，釋放尿酸酶、黏附素及細胞毒素相關蛋白A、空泡細胞毒素、熱休克蛋白、脂多糖等多種毒力因子，引起體液免疫及細胞免疫反應[7]。

2 幽門螺桿菌相關免疫性皮膚病

2.1 幽門螺桿菌與特應性皮炎

有研究顯示Hp感染與特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）之間存在負相關[8]，可能原因是人類已與Hp共同進化，并在生理上適應于這些細菌的定植。另外，Hp感染與過敏反應呈負相關，可能與轉化生長因子-β水平升高以及Th1抑制變應性Th2炎癥從而誘導產生IFN-γ、IL-12、IL-18和IL-23相關[4]。但關于Hp感染與AD之間關系的結論并不一致，Holster等研究顯示Hp抗體水平與AD無明顯關系[9]，Corrado等研究表明Hp抗體與以AD為唯一臨床表現的食物過敏之間呈正相關[10]，具體機制有待進一步探索。早在1998年，Di等首次提出根除Hp對治療慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）有益[11]，但Schnyder和Baskan的研究并未得到相同結果[12-13]，而近年有研究顯示Hp與CU相關[14-15]。感染Hp的CU患者，在抗過敏基礎上行根除Hp治療6周，與安慰劑組和未感染組相比，臨床癥狀明顯改善，但在第四個月，三組間臨床癥狀無明顯差別，說明根除Hp治療對改善CU癥狀的作用較為短暫[16]。王迪等也報道了成人及兒童CU均易合并Hp感染[17]。近年有研究認為，對于感染了Hp的蕁麻疹患者，根除Hp是可獲益的。Herbarth等研究顯示Hp感染與濕疹呈顯著負相關[18]，羅小軍等對101例濕疹患者臨床調查結果顯示，Hp在急性濕疹與亞急性濕疹患者中感染率偏高[19]。

2.2 幽門螺桿菌與斑禿

已有研究證實Hp感染在斑禿（alopecia areata,AA）的生理病理過程中起作用，但具體機制不詳。一項針對伊朗人群開展的前瞻性研究表明，Hp感染可使AA發生率增加兩倍以上，年齡是Hp感染致AA的危險因素之一[20]。有研究報道了一例脫發8個月且常規治療無改善的Hp感染患者，在根除Hp后4周內脫發情況開始好轉，第16周脫發停止，第44周Hp持續陰性，為Hp根除后首例完全停止脫發的病例[21]。Hp感染與AA的關系及根除Hp治療AA患者的臨床療效仍需進一步評估。

2.3 幽門螺桿菌與酒渣鼻

Rebora等對31例酒渣鼻患者的研究發現，84%的患者患有Hp陽性的胃炎[22]。一項隊列研究顯示，酒渣鼻組患者Hp感染率較高，且Hp根除治療可減輕酒渣鼻癥狀[23]。有研究認為Hp的治療并未顯著降低酒渣鼻的嚴重程度[24]，但近年越來越多的證據顯示Hp至少作為一種觸發因素參與了酒渣鼻的發病[25-26]，未來根除Hp治療可能會成為酒渣鼻治療方法之一。

2.4 幽門螺桿菌與硬皮病

硬皮病也稱為系統性硬化病（systemic sclerosis，SSc），研究認為Hp感染與SSc相關，既往Hp感染可能在SSc中引起異常的免疫級聯反應。Kountouras等研究表明包括SSc在內的風濕病患者Hp感染率普遍較高，且Hp感染與SSc患者皮膚、胃腸道和關節/肌腱受累程度相關[27]。Radic等對42例無消化不良癥狀的SSc患者進行調查，發現Hp陽性的SSc患者Medsger嚴重程度評分更高，由此推測Hp感染可能在SSc的發病中發揮了一定作用[28]。但最新的一項隊列研究認為Hp可能并未參與SSc的發病進展[29]。目前尚不清楚根除Hp是否能改善SSc患者的疾病活動和皮膚受累情況，仍需進一步識別和控制Hp菌株、混合感染、免疫和遺傳宿主因子等混雜因素，以明確Hp在SSc發病中的作用。

2.5 幽門螺桿菌與銀屑病

Hp感染可影響銀屑病（psoriasis）的發展和病情嚴重程度，其可能通過T細胞受體上的超抗原和抗原提呈細胞表達的主要組織相容性系統觸發銀屑病的發展[30]。研究發現重度銀屑病患者Hp感染率高于輕、中度患者，且感染Hp的銀屑病患者患處面積更大、嚴重程度指數（PASI）評分更高[31]。一項系統評價和Meta分析結果表明，銀屑病患者Hp感染風險較對照組增加，用ELISA法檢測時，差異有統計學意義，而尿素呼氣試驗則無統計學意義，由于ELISA試驗僅檢測宿主接觸細菌，尿素呼氣試驗和糞便抗原試驗均檢測持續感染，提示既往Hp感染可能是銀屑病發病過程中免疫級聯反應的根源，采用聯合根除Hp與銀屑病的常規治療，患者病情有所緩解[32]。

2.6 幽門螺桿菌與白塞病

白塞?。╞ehcet's disease，BD）是一種涉及多器官、慢性、病因不明、易復發的免疫性血管炎。既往有研究顯示Hp感染與BD相關，細菌感染（包括Hp）在BD中的作用機制可能與其抗原和熱休克蛋白的分子同源性有關。Avci等研究顯示BD組與對照組Hp陽性率無顯著差異，但BD患者在根除Hp后口腔潰瘍和生殖器潰瘍等情況明顯改善[33]。Okano等研究同樣顯示，根除Hp后，難治性口腔潰瘍得到改善[34]。但Ersoy等通過內鏡活檢未發現BD與Hp之間存在相關性[35]，Cakmak等研究也顯示BD患者與健康人群Hp感染率差異無統計學意義，提出無癥狀的BD患者可能無需常規內鏡檢查和Hp感染篩查[36]。

2.7 幽門螺桿菌與過敏性紫癜

過敏性紫癜（henoch-schnlein purpura，HSP）又名白細胞碎裂性小血管炎，主要累及皮膚、胃腸道、關節和腎臟，是兒童最常見的血管性疾病。有報道稱，根除Hp治療后皮膚紫癜可顯著緩解[37]。一項關于Hp感染與中國兒童過敏性紫癜關系的Meta分析指出有必要對HSP患兒進行Hp感染篩查，尤其是對于有胃腸道癥狀的兒童，根除Hp可減少HSP的復發[38]。目前尚無研究證實Hp感染與HSP之間的關系，其發病機制尚不清楚。

2.8 幽門螺桿菌與白癜風

Rifaio?lu等對白癜風患者Hp陽性率的調查發現，白癜風組Hp感染率顯著高于健康人群（64.7% vs. 33.3%）[39]。美國一項前瞻性研究也發現白癜風組患者血清中Hp陽性率、血清IgG水平、消化不良人數均明顯高于對照組。白癜風可分為局限型、泛發型、受累型，與Hp陽性率、細胞毒素相關蛋白A、Hp IgG均有關系。一項納入75例白癜風患者的研究顯示，活動性白癜風與Hp感染顯著相關，同時予以奧美拉唑（20 mg/次，2次/d）、克拉霉素（500 mg/次，2次/d）、甲硝唑（500 mg/次，2次/d）對HP感染陽性病例進行14天的根除治療，隨訪3個月后發現22.45%患者的疾病活動受到抑制[40]。

2.9 幽門螺桿菌與自身免疫性大皰病

Hp慢性感染可能通過改變免疫反應或改變表皮基底膜的抗原性觸發自身免疫性大皰?。╝utoimmune bullous disease，AIBD）。有研究認為Hp在誘導大皰性類天皰瘡產生中起一定的作用[41]。在一項天皰瘡和大皰性類天皰瘡研究中，與對照組相比，Hp IgG抗體在大皰病患者中更為多見。Matsuo等報道根除Hp后，致密層型線狀IgA大皰性皮膚病癥狀得以緩解[42]。

3 結語

Hp慢性感染釋放炎癥介質、抗原激活交叉反應性T細胞，通過抗體和細胞因子產生、分子模擬、主要組織相容性復合體激活、調節性T細胞功能障礙、免疫復合物形成和慢性炎癥損傷觸發自身免疫系統平衡失調，從而引起免疫性皮膚病，甚至可能是免疫級聯反應的根源。而Hp感染者的不同結局主要與Hp菌株類型、宿主個體差異、環境差異、Hp感染不同階段等多種因素有關。此外，微生物熱休克蛋白因與人熱休克蛋白具有較高的同源性而在自身免疫性疾病的發病中也起著重要作用，研究已表明，根除Hp對某些慢性免疫性皮膚病，如蕁麻疹、酒渣鼻、銀屑病、AIBD等可起到緩解癥狀的作用，而Hp感染與BD、SSc的關系，尚存在爭議。

未來需考慮對以下幾方面作進一步研究。首先，目前有關自身免疫性皮膚病研究，Hp陽性率和根除效果結果不一，不同的檢測方法可能影響了結果的判斷，后續需統一檢測方法。其次，目前關于Hp與自身免疫性皮膚病之間關系的文獻，主要來自國外，而我國Hp患病率高，且年齡構成、飲食習慣、環境、生活方式及遺傳因素與國外存在區別，因此需進行大樣本多區域的國內研究。最后，研究雖發現Hp在相關疾病中有較高的感染率，但沒有充分的證據證明Hp在疾病發生發展中起確切作用，其具體機制及因果關系尚不明確。