神經遞質調節劑在腸易激綜合征治療中的應用

胡晶晶，劉勁松

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院消化內科（武漢 430022）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是臨床常見病，世界范圍內人群發病率為5%～15%，中國人群平均發病率達6.5%[1-3]，患者表現為腹痛、腹脹、腹部不適及排便異常，嚴重影響生活質量。IBS 發病機制不明，患者常存在胃腸動力、內臟感覺、黏膜免疫、腸道菌群等多種病理生理異常。近年，有觀點認為，中樞神經系統對外周刺激的感應及處理異常可能是IBS的重要發病機制，如焦慮、抑郁等精神心理因素可促使IBS的癥狀發生[4]。目前多數學者認為IBS是一種腸-腦互動異常性疾病[5]。

IBS的傳統治療方法主要針對外周病理生理的異常，包括解痙劑、止瀉劑、通便藥、促動力劑、抗生素、益生菌等，但總體療效不佳。隨著對中樞神經系統異常在IBS發病中作用的認識，近年來有關神經遞質調節劑治療IBS的研究逐漸增多，但其治療IBS的療效、治療劑量及療程等研究結果不一。本文通過證據總結，探討神經遞質調節劑在IBS治療中的應用，以期為臨床工作提供參考。

1 精神心理異常與腸易激綜合征

IBS患者精神心理異常發生率為50%～94%，顯著高于糖尿病等慢性器質性疾病，主要表現為焦慮、抑郁及軀體化癥狀[6-7]。研究發現，IBS病理生理異常與精神異常互為因果，具體為：①腸道菌群失調可通過影響腸-腦軸導致焦慮和抑郁；②童年時期精神心理創傷可導致顯性基因突變，進而致病；③焦慮顯著增加腸道黏膜中肥大細胞數量，影響胃腸道感覺、運動和分泌功能；④焦慮可通過增加腸黏膜中分泌IL-2的CD4+細胞，降低垂體-腎上腺軸活性影響腸黏膜免疫功能，誘發胃腸道低度慢性炎癥[8-11]。臨床研究也表明，IBS與精神心理異常互為危險因素。瑞典一項為期12年的前瞻性研究顯示，基線時無精神心理異常的IBS患者在隨訪期發展為焦慮和抑郁的風險分別是無任何功能性胃腸病健康對照組的1.11倍和1.10倍[4]。美國一項為期1年的前瞻性多中心研究顯示，基線時精神心理正常的IBS患者，1年后約2/3出現焦慮、抑郁，基線時無IBS的精神心理異常患者，1年后約1/3出現IBS癥狀[12]。準確識別IBS和精神心理異常的因果關系有一定的臨床指導意義，對于因IBS發展而來的精神心理異常患者，應著重改善消化道病理生理功能，治療初期使用小劑量神經遞質調節劑以減少藥物不良反應，而對于精神心理異常導致的IBS患者，則提倡使用足劑量神經遞質調節劑改善患者情緒異常[13]。但目前尚無準確區分兩者間因果關系的方法，今后需進一步研究。

2 神經遞質調節劑治療腸易激綜合征

目前用于治療IBS主要的神經遞質調節劑包括三環類抗抑郁藥（tricyclic antidepressant，TCA）和五羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）。其治療IBS的機制在于可以調節痛覺感覺，同時治療患者合并存在的精神心理異常，因該類藥物存在便秘和腹瀉等不良反應，可用于改善IBS的腹瀉和便秘癥狀，反映神經遞質調節劑對IBS的療效不僅依賴于其對中樞神經系統的作用，也依賴于其外周作用，包括痛覺感受、內臟高敏感及胃腸動力，因此目前對該類藥物的命名逐漸從抗抑郁藥變更為神經遞質調節劑。

2.1 適應證

國內外指南均推薦使用神經遞質調節劑治療IBS，各指南的推薦強度及證據等級不同，但均未明確表述使用神經遞質調節劑的適應證[14-18]。《2020年中國腸易激綜合征專家共識意見》謹慎推薦神經遞質調節劑用于：①IBS合并精神心理障礙的臨床表現（包括焦慮、抑郁和軀體化癥狀等）的患者；②對消化專科常規藥物不理想的難治性IBS患者[19]。

2.2 三環類抗抑郁藥

TCA能抑制組胺受體和毒蕈堿型受體，發揮抗膽堿能作用，從而緩解腸道痙攣、減少腸道分泌[20]。動物實驗和有關IBS患者的病理生理學研究表明，TCA可增加直腸對擴張的感覺閾值、延長全消化道傳輸時間、抑制直腸擴張所致的中樞核團活性，從理論上證實了TCA對IBS的療效，尤其是腹瀉型IBS[21-22]。一項納入十余項隨機對照研究的系統評價與Meta分析表明TCA可顯著改善IBS總體癥狀，相較于對照組，TCA每預防1例IBS的發生，需治療人數（number need treat，NNT）為4.5[23]。但關于TCA仍存在一些問題有待闡明。

第一，對IBS單一癥狀的療效。該Meta分析顯示TCA對排便異常和單一腹部癥狀的療效與安慰劑相比差異不顯著，原因可能在于目前研究納入的IBS患者包括多種亞型，極少對單一亞型患者進行研究，導致研究結果不一[23]。只有一項研究觀察了阿米替林對腹瀉型IBS的療效，結果表明10 mg阿米替林可顯著改善患者腹痛、排便不盡感和腹瀉癥狀[24]，TCA是否對腹瀉型IBS療效更顯著，尚需更多高質量的研究。

第二，TCA對腹脹和腹部不適等癥狀的治療作用。既往有相關研究觀察了阿米替林治療功能性消化不良的作用，結果表明，阿米替林僅對以腹痛為主要表現的患者有效，而對以腹脹、早飽為主要表現的患者無效[25]，是否因為腹痛與腹脹的發生機制存在差異或TCA對腹脹療效不佳，今后還需進一步研究。

第三，TCA與傳統藥物的療效比較。現有研究均未與傳統藥物進行對照研究，個別研究納入了解痙藥治療失敗的患者，雖然結果顯示TCA治療有效，但仍不能充分、科學地證明TCA對IBS的療效優于傳統藥物[26]。

第四，治療劑量、療程與不良反應。研究顯示TCA對IBS的主要治療作用源于其抗膽堿能作用，與中樞抗抑郁作用關系不大，因此建議小劑量治療，通常起始劑量用低劑量如阿米替林（10 mg qn），逐漸增加（25～50 mg）或至最大耐受量[13]。藥物療效還受療程和患者依從性的影響，有文獻報道，腹瀉型IBS患者隨機接受阿米替林（10 mg qn）或安慰劑治療，一個月后兩組均未顯示出治療效果，治療兩個月后，阿米替林組腹瀉、排便不盡感低于安慰劑組，完全無癥狀患者比例顯著高于安慰劑組，提示TCA治療療程需超過一個月[24]。另一項隨機對照研究發現，去甲丙咪嗪治療有效患者僅限于血液中可檢測到藥物成分的研究對象[27]，提示治療無效患者可能并未按規定服藥，患者對神經遞質調節劑潛意識的不接受可能會導致服藥依從性下降，影響治療效果，需要在臨床應用中加以注意。一項Meta分析顯示，阿米替林導致頭暈、口干、眼干、嗜睡和便秘等不良反應的發生率約為2%，去甲阿米替林和去甲丙咪嗪受體作用較弱，對不能耐受阿米替林和丙咪嗪的患者可考慮更換為去甲阿米替林或去甲丙咪嗪治療[13]。

2.3 五羥色胺再攝取抑制劑

SSRI可特異性抑制五羥色胺（5-HT）再攝取，調節5-HT濃度，除了可以調節情緒外，還可激活腸黏膜下神經元，促進腸道運動和分泌，理論上可改善患者IBS癥狀，但病理生理研究結果不一[23]。一項有關弗西汀治療IBS的研究顯示，對常規藥物治療失敗的患者，弗西汀并未增加直腸擴張閾值，其對癥狀的治療作用與患者精神異常無關[28]。另一項研究顯示，帕羅西汀可加速口-盲傳輸，但對全消化道傳輸時間無影響[29]。目前已發表的十余篇SSRI治療IBS的隨機安慰劑對照研究，結果存在較大差異，可能與樣本量、藥物劑量、治療時間與有無合并精神障礙等有關（表1）。

表1 SSRI治療IBS的隨機安慰劑對照研究特征Table 1. Characteristics of randomized placebo-controlled studies of SSRI in the treatment of IBS

一項納入12個隨機對照研究共799例抗抑郁藥治療IBS的Meta分析顯示，對高纖維食物治療無效的患者，帕羅西汀總體健康改善率顯著高于安慰劑，但對腹痛、腹脹及日常功能的改善作用與安慰劑無異，相反，西酞普蘭對腹痛和日常生活改善作用優于安慰劑，但對大便性狀無作用[41]，因此，對于SSRI治療IBS的適應證、療效預測及藥物選擇還有待進一步研究。

3 結語

IBS是臨床常見病，臨床常規治療效果不佳，神經遞質調節劑是治療IBS的新方法，在常規治療失敗或合并精神心理障礙的患者中取得了一定的療效。目前循證醫學證據顯示，TCA對改善IBS總體癥狀有確切療效，其作用更多依賴于外周抗膽堿能作用而非中樞鎮靜作用，因此臨床提倡小劑量使用[18]，而SSRI對IBS的病理生理功能調節和臨床治療作用尚存爭論。目前有關神經遞質調節劑治療IBS的研究存在樣本量小、對IBS不同亞型的研究較少、缺乏與傳統藥物對比、無法準確識別IBS癥狀與精神因素的因果關系等不足，有關神經遞質調節劑臨床適用人群、藥物劑量及類型選擇、治療療程、不良反應的預防等方面還有待更多的研究。