肝肺綜合征的診療進展

趙 凱，田德安

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院消化內科（武漢 430030）

肝肺綜合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）由Kennedy和Knudson于1977年首次提出[1]，是一種肺內血管擴張導致動脈氧合功能障礙的臨床綜合征，臨床表現為活動后呼吸困難和直立位呼吸困難[2]。不同文獻報道的HPS患病率并不一致，成人HPS患病率為4%～47%，兒童為3%～20%，在接受肝移植的患者中，HPS的患病率為5%～32%[2-4]。HPS顯著降低了患者的預后和生存質量[5]，動脈血氧分壓（pressure of arterial oxygen，PaO2）＜ 50 mmHg（1 mmHg≈ 0.133 kPa）的HPS患者預后最差。在肝硬化程度相似的患者中，HPS患者死亡率是非HPS患者的兩倍[6]。因此，有必要進一步提高臨床醫生對HPS的認識，提高HPS的早期診斷率，進而延緩患者病情的進展。

1 病因、發病機制與臨床表現

HPS常見于肝硬化和（或）門靜脈高壓患者，也可見于急慢性肝炎、急性肝衰竭、Wilson病、非肝硬化性門靜脈高壓（布-加綜合征、門靜脈血栓等）、阻礙肝靜脈回流的血管異常（腔肺分流、Abernethy畸形）等[7-8]。肝性腦病、低白蛋白血癥、脾大、終末期肝病模型聯合血清鈉（model for end-stage liver disease-Na，MELD-Na）評分較高、呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）水平升高、肺一氧化碳彌散量＜80%等是HPS的危險因素，而慢性肝病病因與HPS并不相關[9-10]。

目前，HPS的發病機制尚不明確，多數研究認為肺內血管擴張（intrapulmonary vascular dilatations，IPVD）是HPS的主要發病機制。大鼠膽總管結扎（common bile duct ligation，CBDL）模型顯示，肝源性內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、肺內趨化因子CX3CL1激活肺血管內皮一氧化氮合酶（endthelial nitric oxide synthase，eNOS），導致一氧化氮合成增加，促進肺血管擴張[11]。研究發現，HPS患者通過肝移植后，其FeNO水平較術前明顯下降[12]。肺血管新生可能是HPS形成和發展的另一重要機制[13]。CBDL模型中，CX3CL1通過抑制AKT/ERK信號通路促進肺血管生成[11]。肝臟產生的因子對調節肺血管生成至關重要，肝細胞源性因子（miR-194、miR-145-5p抑制劑）通過調節肺微血管內皮細胞促進血管生成[14-15]。CBDL模型顯示抗胎盤生長因子可阻礙HPS的發展，通過減少肺內分流而改善氣體交換[16]。

大多數HPS患者早期無明顯肺部臨床表現，多表現為肝病相關的癥狀和體征，如納差、乏力、蜘蛛痣、脾大等。隨著疾病的進展，患者出現活動后呼吸困難、杵狀指和口唇紫紺等癥狀[17]，嚴重者出現直立位呼吸困難。當患者從仰臥位換為直立位時可出現低血氧癥的臨床表現，PaO2明顯下降（＞5%或4 mmHg），重力作用下血液涌向肺下葉導致肺通氣/灌注（ventilation / perfusion，V/Q）不匹配，進而出現呼吸困難[10]。此外，肝硬化患者合并貧血、胸腹水、脾腫大可導致膈肌上移，門靜脈性肺動脈高壓（portopulmonary hypertension，POPH）及其他心肺疾病患者也會出現呼吸困難或低氧血癥，應注意鑒別。

2 診斷

HPS的診斷主要依據其臨床三聯征：①急慢性肝炎、門靜脈高壓或先天性肝內門體分流的情況下出現IPVD導致的動脈血氧合異常；②IPVD檢查陽性，即對比增強超聲心動圖（contrast enhanced transthoracic echocardiography，CE-TTE）陽性或99mTc標記的聚合白蛋白（macroaggregated albumin，MAA）灌注掃描陽性；③肺氣體交換異常導致的動脈氧合障礙，PaO2＜80 mmHg或肺泡-動脈血氧分壓差（PA-aO2）≥15 mmHg，或年齡≥65歲時PA-aO2≥20 mmHg[18]。HPS診斷需注意與POPH相鑒別，后者是在門靜脈高壓基礎上以肺動脈高壓為特點的疾病。少數患者POPH和HPS可同時存在。有病例報告顯示，使用肺血管擴張劑可致POPH患者發生HPS[19]。

2.1 胸部X片

通常HPS患者的胸部X片無明顯異常，部分患者雙肺基底呈結節狀或網格狀改變[20]，可初步評估患者是否存在其他肺部疾病。

2.2 血氣分析

對于出現呼吸困難、杵狀指、紫紺等低氧血癥及等候肝移植的患者，應注意篩查是否合并HPS。指端血氧飽和度是一種簡便、無創的HPS篩查方法，但并不適用于兒童患者[21]。此外，血氧飽和度監測對肝移植的HPS患者效果不佳，不易發現輕中度HPS患者[22]。因此，對具有以下臨床表現之一的患者：①低氧血癥（SpO2＜96%）的肝病與肝移植患者；②PaO2＜ 80 mmHg或 PA-aO2≥ 15 mmHg；③年齡≥ 65歲且PA-aO2≥20 mmHg，建議進一步完善動脈血氣（arterial blood gas，ABG）分析以評估動脈缺氧程度。

ABG分析是評價氧合障礙及低氧血癥最敏感的指標，是診斷HPS的必備條件。隨著病程的發展，85%的患者PaO2逐漸下降，平均每年下降5 mmHg[23]。根據ABG的PaO2水平將HPS分為輕度（PaO2≥80 mmHg）、中度（60 mmHg≤PaO2＜80 mmHg）、重度（50 mmHg≤PaO2＜60 mmHg）、極重度（PaO2＜50 mmHg）四個等級。HPS嚴重程度對評估患者預后，確定治療方案、肝移植時間及手術風險具有重要意義[18]。與輕、中、重度HPS患者相比，極重度HPS患者肝移植后機械通氣時間、住院時間和呼吸機脫機時間明顯更長[24]。

此外，氧解離曲線（oxygen dissociation curve，ODC）也可評估肺內分流和V/Q比例失調程度。理論上，肺內右向左分流導致動脈血氧飽和度降低，不能通過吸氧糾正，ODC曲線較正常下移，而V/Q比例失調可通過吸氧進行調節，導致曲線右移，因此可通過ODC曲線下移和右移的程度評估肺內分流和V/Q比例失調程度。研究發現，應用ODC曲線評估肺內分流程度與99mTc-MAA具有較好的相關性，可作為一種評估肺內分流的無創方法[25]。

2.3 對比增強超聲心動圖

CE-TTE是檢測IPVD的首選方法和金標準[18]，且有助于排除心臟結構異常的患者[26]。但CETTE診斷HPS的特異度較低[4]，許多肝硬化患者可能存在一定程度的肺內分流，但由于缺乏低氧血癥的表現而不滿足HPS的診斷標準。

2.4 99mTc標記的聚合白蛋白掃描

99mTc-MAA是一種定量檢測肺內血管擴張的方法。非HPS患者99mTc-MAA掃描常呈陰性[27]，一般腦攝取≥6%為陽性。有研究顯示，99mTc-MAA檢測IPVD時全身攝取（＞42.5%）優于腦攝取（＞5.7%）[28]。99mTc-MAA掃描的敏感度較CETTE低，難以識別輕中度成人HPS患者，且不能區分心內分流和肺內分流，但對合并肺部疾病的患者，其陽性結果可提示合并HPS，具有較高的特異度[29]。此外，99mTc-MAA對兒童HPS患者的敏感度可能高于CE-TTE。此外，99mTc-MAA掃描可作為CE-TTE的補充檢查手段用于以下兩種臨床情況：①合并其他肺部疾病的HPS患者，腦攝取＞6%提示肺內分流是造成患者低氧血癥的主要原因；②評估HPS和重度低氧血癥（PaO2＜50 mmHg）患者肝移植術后的預后，腦攝取＞20%提示肝移植預后不良[27]。

2.5 肺血管造影

肺血管造影是一種有創的檢查方式，較難發現小血管畸形，易出現假陰性結果，臨床應用存在一定的局限。建議僅在嚴重低氧血癥、吸入100%氧氣效果差及高度疑似動靜脈分流需栓塞治療時進行此項檢查。

2.6 生物標志物

盡管指南推薦CE-TTE、99mTc-MAA作為診斷HPS的首選方法[18,27]，但其存在侵入性強、耗時昂貴等缺點，難以在臨床上廣泛應用，而血氧飽和度篩查HPS的敏感度較差，因此急需簡單、無創的手段用于HPS的篩查。血管生成在HPS形成和發展過程中起重要作用，越來越多的研究開始關注影響內皮功能障礙和血管生成的標志物是否可用于肝硬化患者合并HPS的篩查[30]。有研究發現，血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-3[31]、血管性血友病因子[31]、ET-1[32]等可用于肝硬化患者是否合并HPS的早期篩查，但仍需開展大量的臨床研究來驗證其臨床價值。

3 治療

3.1 基礎治療

HPS的基礎治療主要針對原發肝病及其并發癥，以延緩原發病的發展，如積極改善肝功能、降低門靜脈壓力、預防和控制感染、糾正水電解質和酸堿平衡紊亂、營養支持等。

3.2 氧療

HPS患者可通過持續低流量吸氧（2～4 L/min）以緩解缺氧狀態，同時在一定程度上改善肝功能[33]。目前指南建議對HPS患者進行長期氧療且維持SpO2＞88%[27]。

3.3 藥物治療

目前FDA尚未批準任何藥物用于HPS的治療[18]。雖然大劑量雷帕霉素、褪黑素、索拉非尼、左氧氟沙星等已用于臨床試驗，但效果不佳。

3.4 介入治療

門靜脈高壓與HPS的發生可能相關，因此降低門靜脈壓力被認為是HPS的一種姑息性治療方法，經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt， TIPS），通過增加心輸出量和重新分配血流來調節V/Q。研究顯示，HPS患者在門靜脈減壓后動脈氧合得到短暫改善。由于TIPS并不能逆轉肺血管擴張，目前指南暫不推薦其作為HPS的治療手段[18,27]，但可作為晚期HPS患者等待肝移植時的臨時橋接治療方法[34-35]。有研究顯示，HPS患者經栓塞肺動靜脈瘺后氧合功能得到顯著改善，但其遠期效果尚不明確[36]。

3.5 肝移植

肝移植是指南推薦唯一有效的HPS治療方法[27,33]。對于PaO2＜60 mmHg且無其他肝移植禁忌證的患者可接受肝移植治療，在MELDNa評分相同的情況下HPS患者優先接受肝移植治療[37]。與未接受肝移植的HPS患者相比，接受了肝移植HPS患者的生存率和生活質量得到了顯著改善，但總體上改善程度仍劣于無HPS的肝移植患者。隨著HPS患者低氧血癥嚴重程度的增加，肝移植后患者死亡率上升，極重度低氧血癥患者肝移植術后死亡率較高[38]。研究發現，術前PaO2＜50 mmHg和（或）99mTc-MAA灌注掃描腦攝取＞20%提示HPS患者肝移植術后預后不良[23,27]。但也有研究認為，HPS患者的病情嚴重程度與肝移植后的生存率無關[39]。因此，HPS的嚴重程度不應成為肝移植禁忌證，對于重度HPS患者應當積極給予肝移植治療，以改善其遠期預后。在等待肝移植期間，指南建議HPS患者應每半年進行一次ABG分析評估低氧血癥的程度，以便能夠優先進行肝移植治療[27,40]。

肝移植術后HPS患者氧合功能逐漸恢復，但6%～21%的患者會出現嚴重的低氧血癥，因此加強HPS術后的早期管理有助于改善預后[41]。HPS患者術后通過Trendelenburg體位、面罩吸氧、無創通氣或吸入血管擴張藥物可改善氧合功能[42]。對于重度低氧血癥的患者，體外膜肺氧合（ECMO）可作為改善氧合的重要手段之一，同時建議肝移植術后的HPS患者定期監測血氧飽和度以評估氧合功能。除有臨床指征外，指南尚不推薦肝移植術后的HPS患者常規復查CE-TTE或99mTc-MAA[18]。

4 結語

HPS是終末期肝病嚴重的肺部并發癥，嚴重影響患者的預后和生存質量。對于慢性肝病或門靜脈高壓患者出現低氧血癥（SpO2＜96%）和呼吸困難時，要注意篩查是否合并HPS，做到早發現、早治療，以延緩病情進展。目前尚缺乏有效的藥物，肝移植仍是HPS首選療法。未來仍需不斷深入對HPS發病機制的研究，完善診斷和治療手段，提高HPS患者的生存率和生存質量。