慢加急性肝衰竭疾病嚴重程度判斷及臨床分型：爭鳴與探討

董金玲 陳煜

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基礎上發生的急性肝功能失代償的臨床綜合征，特點是伴隨多器官功能衰竭和短期高病死率[1]。由于不同國家區域ACLF的病因、誘因及發病機制不同，不同學會對ACLF的定義存在一些爭議，包括是否將器官功能衰竭納入ACLF的定義、慢性肝病基礎是否包括非肝硬化的慢性肝炎，是否包括失代償期肝硬化，以及肝衰竭與膿毒血癥二者的因果關系等，目前尚缺乏公認的疾病定義、診斷標準、系統評分、臨床分型及預后評估體系。臨床醫生一直致力于探索早期評判ACLF不良預后的方法，給予患者恰當的診療方案，合理安排醫療資源，從而避免不必要的肝移植和終身免疫抑制治療。本文著重梳理常見的ACLF疾病嚴重程度評分方法和不同分型特點，探討適合于我國國情的ACLF分型。

目前國際上用于判斷ACLF 疾病嚴重程度及預后的評分系統包括CLIF-SOFA、AARC、MELD、MELD-Na、COSSH-ACLFs等評分，但大多數評分標準的衍生是以患者28 d或90 d死亡率為評價指標，基于診斷ACLF時基線臨床各項指標而制定[2-6]。臨床分型有依據慢性肝病基礎進行的非肝硬化、肝硬化代償期和肝硬化失代償期基礎發生的ACLF以及按疾病預后組織病理學ACLF模式。

一、歐洲肝病學會(EASL)、亞太肝病學會(APASL)對ACLF沒有進行分型/分期，主要是通過CLIF-SOFA評分、AARC評分對疾病嚴重性進行分級。

(一)EASL-CLIF 2013年EASL-CLIF發表了對8個國家29個肝病中心1 434例ACLF患者的大隊列、多中心、前瞻性的觀察研究(CANONIC研究)。EASL-CLIF提出ACLF 是在慢性肝硬化基礎(包括代償期或失代償期肝硬化)上出現的急性失代償，出現多器官( 肝、腦、腎、凝血、循環、呼吸等) 衰竭，合并短期高病死率( 28 d 病死率≥15% ) 的復雜綜合征[2]。疾病嚴重性采用CLIF-SOFA評分[2]，疾病分1～3級：(1)ACLF-1級: 腎衰竭或者一個非腎衰竭伴有肌酐1.5～1.9 mg/dL和(或)輕到中度肝性腦病；單一腦衰竭伴有肌酐1.5～1.9 mg/dL；(2)ACLF-2級: 2個器官衰竭；(3)ACLF-3級: 3個或以上器官衰竭。CANONIC研究利用住院期間患者診斷后48 h內、3～7 d內、8～28 d ACLF等級的變化來預測疾病轉歸。ACLF的診斷及分級著重反映急性失代償肝硬化，側重多器官功能衰竭和28 d高死亡率三個特征，研究人群主要為歐洲酒精性及HCV感染肝硬化，少數為HBV感染者，與亞太地區及我國的HBV感染為主導致ACLF明顯不同。HBV感染為主的ACLF多為單一肝臟衰竭合并凝血障礙，且相關研究也證實該標準并不完全適合中國和亞太地區ACLF患者[6]。

(二) APASL亞太肝病學會 2019 APASL 《慢加急性肝衰竭最新共識》是基于3 300例ACLF患者資料，并在2014版慢加急性肝衰竭共識基礎上進行的更新，更新更多基于亞太地區的多中心前瞻性研究隊列數據，強調“證據為基礎”，更關注肝功能衰竭，強調早期預防、診斷及治療[3]。APASL提出ACLF定義為一種慢性肝病基礎上(不論既往是否診斷慢性肝炎/肝硬化)出現的急性肝損傷癥候群，表現為4周內出現黃疸(血清膽紅素≥5 mg/dL)、凝血異常[國際標準化比值(INR)≥1.5或PTA<40%]，伴隨腹水和(或)肝性腦病(HE)患者，28 d病死率高。APASL側重從相對同質的表現和可能相似的臨床結局出發，明確 ACLF患者必須具備肝功能損傷、黃疸和凝血功能障礙，不包括肝臟以外器官功能衰竭，肝外器官衰竭是肝衰竭的后續事件，肝病基礎是代償期慢性肝病，不包括肝硬化失代償期。疾病嚴重性采用的是AARC評分系統[3],臨床分為3級:I級5～7分，Ⅱ級8～10分，Ⅲ級11～15分，AARC評分可用于指導ACLF治療策略，觀察時間點為入院時、治療第4天、第7天動態評估AARC評分，急性肝損傷時間窗為4周。I級或Ⅱ級肝衰竭持續至第 7天預示患者存活率高，若1周內由I級變為Ⅲ級建議列入緊急肝移植計劃。AARC評分對ACLF患者28 d死亡率預測價值高于MELD、MELD-Na、CLIF-SOFA評分[7]。該共識指出ACLF“可逆”是ACLF的關鍵特征之一，部分ACLF患者隨著時間推移，肝損傷表現為逐漸減輕，肝儲備改善，纖維化減輕，門脈壓力降低。

二、ACLF臨床分型情況，目前依據慢性肝病基礎及病理預后和基于臨床轉歸的動態分型標準，分別如下：

(一)中國《肝衰竭診治指南(2018版)》 《肝衰竭診治指南(2018版)》關于ACLF定義是在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發癥以及肝外器官功能衰竭[1]。ACLF診斷標準為：(1)有慢性肝病，(2)TBil≥10mg/dL或每日升高≥1 mg/dL；(3)有出血表現，INR >1.5或PTA≤40%；根據不同慢性肝病基礎分為3型：A型慢性非肝硬化基礎，B型代償期肝硬化基礎，C型失代償期肝硬化基礎。疾病嚴重性評分系統采用MELD、MELD-Na、CLIF-SOFA等。根據疾病嚴重程度，將ACLF分為早、中、晚3期。《肝衰竭診治指南(2018版)》中慢性肝病基礎包括非肝硬化慢性肝病、代償期和失代償期肝硬化，器官衰竭主要以肝臟和凝血功能為主，伴或不伴隨肝外器官衰竭，不同于歐美以酒精導致ACLF的患者，器官衰竭是以腎功能衰竭為主。

(二)國外基于慢性肝病基礎分型 2014年Jalan R等[8]認為，ACLF的定義及診斷應具備的條件有：病情應有別于急性肝衰竭，有別于肝外器官衰竭或失代償性肝硬化，在病理生理學方面應有相應定義，有特定的臨床體征和實驗室檢查或其他檢查，確認診斷并排除其他疾病，具有有效的臨床評分系統來評估急性肝衰竭的嚴重程度。ACLF有別于失代償期肝硬化關鍵點是肝外器官衰竭導致ACLF的高病死率，但目前東西方因研究ACLF病因不同、肝病基礎范疇不同而存在爭議。建議依據慢性肝病基礎不同分為3型：A型非肝硬化慢性肝病患者，伴有急性發作導致肝衰竭，病因包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎合并戊型肝炎和慢性肝病高危病人群重疊藥物性肝損傷等。B型代償期肝硬化患者，在急性病毒、藥物、酒精性肝炎、感染或手術等促發因素后迅速發生肝臟功能惡化，肝外器官衰竭通常在4周內發生。C型失代償肝硬化患者，發生肝硬化失代償，可有黃疸史和(或)門靜脈高壓并發癥，如靜脈曲張出血、腹水或肝性腦病等。

上述基于不同肝病基礎的ACLF分型主要考慮到慢性肝病基礎是決定疾病特征的重要因素之一， 但臨床實踐中我們往往發現這一分型并不能準確反映ACLF患者的疾病嚴重程度和患者預后判斷，有些A型非肝硬化基礎的ACLF患者疾病發展迅猛，短期死亡率很高，而一部分肝硬化基礎的ACLF患者經過相當一段時間(4～12周或更長)的積極內科和(或)人工肝治療，患者肝細胞再生能力恢復，疾病緩慢，因此，臨床醫生更希望從患者臨床化驗指標的動態變化和疾病的演變過程來預測患者預后。

(三)按疾病預后組織病理學分型 2016年Sarin等學者[9]提出ACLF除了按上述慢性肝病基礎分型外，依據Rastogi等[10]研究，按疾病預后組織病理學分兩種模式：模式I：(1)明顯的細膽管增生；(2)粗大濃縮的膽管內膽栓；(3)肝細胞嗜酸變性；(4)融合性或橋接壞死；(5)更多凋亡小體；(6)細胞周圍纖維化；(7)Mallory's透明小體；(8)更高的纖維化分期。模式Ⅱ：(1)顯著的肝細胞氣球樣變；(2)比模型I型輕的纖維化和壞死。模式I組織學病理表現是不良預后相關因素，而模式Ⅱ是ACLF預后良好的組織學病理表現。由于ACLF患者存在凝血障礙，是行肝臟組織活檢的禁忌證之一，因此，組織病理分型在臨床實踐工作中十分受限，臨床醫生更希望通過易于獲得的臨床資料推斷患者的可能預后。

(四)慢加急性肝衰竭新的臨床分型 陳煜和全國疑難及重癥肝病攻關協作組(CNSLD)等[11]提出慢加急性肝衰竭新的臨床分型是基于臨床轉歸的動態分型，基于預后、時間發展軸、動態指標的具體量化標準來進行分型，以PTA恢復至40%以上、TBil下降至峰值的50%為臨界點，以4周和12周為時間節點，涵蓋了慢加急性肝衰竭的所有人群，將慢加急性肝衰竭分為A型快速進展型、B型快速恢復型、C型緩慢進展型、D型緩慢恢復型、E型緩慢持續型五種類型。其中以前4種類型為主，E型患者占比數量較少。以往也有學者關注肝衰竭病程中臨床指標動態變化對結局的預測作用[12]，但都以單一時間點死亡率或肝移植率為結局變量進行評估。新的臨床分型將預后轉歸納入分型，將膽紅素和凝血功能指標的動態變化進行量化，且各分型之間具有疾病演變的臨床特征，有利于指導治療策略，是否需要緊急行肝移植、人工肝頻次、是否繼續內科治療，更具有臨床實用性，具體如下[11,13]：A型病情進展快，應緊急或優先考慮肝移植，人工肝治療的效果可能較差或者沒有人工肝干預的時機。B型不需要肝移植，可能不需要進行人工肝治療或較少次數的人工肝治療即可恢復。C型可進入肝移植隊列，等待或擇期肝移植，依賴人工肝治療的次數較多，但效果可能不理想，應爭取多做，以延長生存時間，使其成功過渡到肝移植。D型加強內科、人工肝和營養支持治療，促進肝臟再生，避免急于行肝移植，避免可能恢復的肝衰竭患者“被肝移植”，合理分配醫療資源，此型對人工肝治療效果好，治療次數不等，部分患者可能需要較多的治療次數。E型肝臟恢復時間較長，接受人工肝治療有可能有利于病情恢復，但效果不肯定，應根據患者的自身條件選擇人工肝治療的次數。在控制臨床癥狀和并發癥后，即使肝功能指標未達到恢復標準，但在做好宣教后，該型患者可以轉社區醫院或者居家休養，定期復查、隨診，不必持續住院治療，減少衛生經濟負擔。

相對于ACLF疾病嚴重性評分及ACLF患者臨床管理路徑來看，新的臨床分型選擇觀察時間點為4周及12周更符合ACLF患者多數需要歷經更長時間的臨床演變過程。Hernaez[14]在ACLF患者管理路線圖中建議3～7 d評估ACLF的發展趨勢，Sarin等[9]則建議4～7 d動態評價ACLF嚴重情況。我們在實際工作中發現上述觀察時間不夠，陳煜等[11]在回顧性分析388例ACLF患者動態PTA及TBil指標中發現，PTA進行性升高至≥40%且TBil下降50%患者的12周死亡率為0%，而PTA進行性下降或不升且TBil進行性升高或者不降患者的12周死亡率為92.3%，說明ACLF患者12周存在高死亡率。基于慢性肝病基礎分型比較來看，新的臨床分型中快速進展型、緩慢進展型以及緩慢恢復型的ACFL患者基礎肝病嚴重程度均以代償期肝硬化為主，分別占41.7%、47.9%、58.1%，快速恢復型ACLF患者中50%是在非肝硬化基礎上發生，緩慢持續型患者中以失代償期肝硬化基礎上發生為主，占41.4%。

綜上所述，無論是ACLF的系統評分，還是疾病分型都是學者們探索和認知ACLF疾病特征及預后的不斷嘗試，新的肝衰竭臨床分型首次提出ACLF轉歸動態分型概念，結合肝衰竭過程中膽紅素和凝血功能的動態變化及預后動態變化情況，相對于CLIF-SOFA評分、AARC評分及基于慢性肝病基礎和組織學病理預后分型，不僅區分了不同時間范圍內疾病轉歸(存活、死亡或肝移植)，還涵蓋了病程動態發展演變過程。臨床醫生通過比較各分型的臨床特點，合理制定診療方案和診治策略，判斷疾病預后及可能的療程，合理優化利用醫療資源，可能更適合我國國情。當然，還需要前瞻性研究設計，對不同轉歸分型進行更細致精準的描述，更好區分患者預后類型，以供臨床醫生借鑒。