終末期肝病合并遺傳性球形紅細胞增多癥并存地中海貧血1例*

張麗麗 胡建華 勾春燕 呂文良△

1.中國中醫科學院廣安門醫院感染疾病科 (北京， 100053) 2.首都醫科大學附屬北京佑安醫院中西醫結合中心

終末期肝病(ESLD)是指各種慢性肝病的晚期階段，包括各種原因導致的肝硬化、肝衰竭和肝癌，以黃疸、脾大、腹水、肝性腦病等臨床表現為主。遺傳性球形紅細胞增多癥(HS)是一種遺傳性紅細胞膜缺陷導致的溶血性疾病，膜蛋白缺陷導致細胞膜結構不穩定出現紅細胞形態異常，形成無中心淺染區的球形紅細胞，因紅細胞膜表面積減少和細胞球化后變形能力降低而容易被破壞出現溶血[1]。地中海貧血是一種a或β珠蛋白基因缺失或缺陷導致其珠蛋白鏈合成受抑制，導致紅細胞在脾內被破壞引起溶血。其典型特征之一是小細胞、低色素性貧血[2]。既往報道患有HS同時并存地中海貧血的患者數量并不多見[3,4]。本例患者確診為終末期肝病合并遺傳性球形紅細胞增多癥并存地中海貧血，為少見病例。希望通過此病例報告可以為臨床提供些許思路。

1 病例

患者，女性，57歲，因“肝病史7年余，嗜睡意識障礙6 d?！庇?020年10月25日就診于首都醫科大學附屬北京佑安醫院?；颊?013年發現乙型肝炎肝硬化，2015年因嘔血先后于航天總醫院行食管胃底靜脈曲張套扎治療、組織膠治療，后反復出現腹水。2018年因門靜脈高壓在北京某醫院行TIPS手術治療，術后反復發生肝性腦病，予住院對癥治療后好轉出院。近日來意識不清，現為求進一步系統診治收入科?；颊叱錾鷷r診斷為遺傳性球形紅細胞增多癥合并地中海貧血，反復多次輸血治療。查體：體溫36.0℃， 呼吸20次/min，血壓107/45 mmHg。發育、營養中等，精神可，重度貧血面容。全身皮膚重度黃染，周身散在皮下出血點，全身淺表淋巴結未觸及腫大，瞼結膜蒼白，鞏膜重度黃染。雙肺呼吸音粗，可聞及散在的細濕啰音。心音有力，心率82次/min，律齊，心尖部未聞及收縮期雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛。輔助檢查：2020年10月25日我院化驗結果提示血氨(NH3)185 μg/dl，WBC 4.77×109/L，淋巴細胞百分比(LYMPH%) 13.2%，RBC 1.00×1012/L，Hb 37 g/L，紅細胞平均體積(MCV)122.0 fL，紅細胞平均血紅蛋白含量(MCH)37 pg，紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)303 g/L，紅細胞體積分布寬度(RDW CV)26.9%，血小板(PLT)6.2×109/L，凝血酶原時間(PT)19.5 s，凝血酶原活動度(PT)51%,凝血酶原國際標準化比率1.73 INR，凝血酶時間20.2 s，總膽紅素(TBil)223.1 μmol/L，直接膽紅素(DBil)107.6 μmol/L，白蛋白(Alb)28.7 g/L，丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)5 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)23 U/L，鈉(Na)132.4 mmol/L，鉀(K)3.19 mmol/L，氯(Cl)97.6 mmol/L，尿素(UREA)8.08 mmol/L，肌酐(CREA)84 μmol/L，二氧化碳結合力(CO2)26.6 mmol/L，總鐵結合力(TIBC)23 μmol/L，鐵蛋白(FERR)655 ng/ml。腹部CT：肝硬化，脾大，腹盆腔積液，TIPS術后；膽囊炎，膽囊結石；脾包膜下積液可能。患者入院后完善相關檢查，積極予以輸血、保肝、退黃、脫氨等治療后神志轉清，本次以肝性腦病入院，目前神志已轉清，準予出院，囑患者不適隨診。但患者為慢性肝功能衰竭，肝功能差，遠期預后差。

2 討論

本患者為終末期肝病合并遺傳性球形紅細胞增多癥并存地中海貧血，患者最突出的問題是貧血、黃疸及膽囊結石，但該患者的貧血、黃疸及膽石癥并非由一種疾病所導致，所以臨床表現出來的特點不典型，需認真分辨。

2.1 貧血 患者入院時查RBC 1.00×1012/L，Hb 37 g/L，為重度貧血；紅細胞平均體積(MCV)122.0 fL，紅細胞平均血紅蛋白含量(MCH)37 pg，紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)303 g/L為大細胞性貧血。肝硬化進展往往伴有食管胃底靜脈曲張破裂出血，常因大量嘔血、便血導致血紅蛋白的急劇下降；而HS和地中海貧血是不同的遺傳性溶血性疾病，為長期慢性失血導致血色素的下降，三者共同導致了患者的貧血狀態。單純的地中海貧血典型特征之一是小細胞低色素性貧血，HS和ESLD導致的貧血與地中海貧血的MCV和MCHC為變化相反的指標，該患者出現的貧血與地中海貧血典型的小細胞低色素性貧血相反，也與上消化道出血導致的正細胞正色素性貧血不符。所以患者出現特殊類型的貧血，主要考慮該貧血是由于患者同時患有ESLD、HS和地中海貧血，不同疾病導致的貧血之間出現了相互干擾并彼此抵消。既往研究表明[5]，隨著肝硬化病程進展為肝硬化失代償期時，紅細胞分布寬度(RDW)會顯著增加，肝硬化患者失代償期時的紅細胞分布寬度>代償期時的紅細胞分布寬度>正常人群的紅細胞分布寬度。有消化道出血的患者紅細胞分布寬度>無消化道出血者。貧血嚴重程度不同其紅細胞分布寬度也不同，貧血越重，其紅細胞分布寬度值越大。該患者明確診斷為乙型肝炎肝硬化失代償期、上消化道出血及重度貧血，其RDW-CV 26.9%，與既往研究結果一致。

2.2 膽囊結石 患者高齡，明確診斷為HS、乙型肝炎肝硬化失代償期，Child 評分為C級，反復出現腹水且伴有較高的血清TBil，多種病理因素均增加了該患者發生膽囊結石的機率。有文獻提示[6]，遺傳性球形紅細胞增多癥并發膽囊結石的幾率為30%，國內外研究亦證明肝硬化患者并發膽囊結石的發生率高于非肝硬化患者，如湯紹輝等[7]研究發現，乙型肝炎肝硬化合并膽囊結石的發生率29.2%(104/356)明顯高于無肝臟疾病合并膽囊結石者的7.0%(22/314)。劉斌等[8]研究發現肝硬化較非肝硬化患者，膽囊結石的發生率升高2～3倍，乙型肝炎肝硬化根據Child-pugh肝功能分級，Child A級、Child B級及ChildC級肝硬化患者合并膽囊結石的發生率相比21.5%(40/186)<33.3%(41/123)<51.1%(24/47)。

2.3 黃疸 患者TBil 223.1 μmol/L，DBil 107.6 μmol/L，膽紅素明顯升高。一般而言，溶血性貧血的患者大量溶血時血液中的非結合膽紅素增高，而肝病引起的肝細胞或膽管細胞損傷則表現為以結合膽紅素升高為主[9]。患者為遺傳性球形紅細胞增多癥并存地中海貧血的溶血性貧血患者，本應為間接膽紅素升高，但該患者的血清結合膽紅素/總膽紅素的比值為48%，和既往研究結果相反。說明患者的肝病史和溶血史共同造成了患者的膽紅素異常，既不是典型的間接膽紅素增高，也不是典型的肝細胞性黃疸的直接膽紅素升高。所以在臨床中如遇到膽紅素異常升高且不典型時，應多角度去思考分析。慢性溶血性貧血患者由于長期高膽紅素血癥、貧血和缺氧的出現，可加重肝功能損害，大量紅細胞被破壞后沉積于肝臟，加重肝細胞的負擔[10]。而肝硬化患者因失代償期出現的脾大又會進一步加速紅細胞的破壞，長期以往患者出現了血紅蛋白極低以及膽紅素升高的表現。

綜上所述，當臨床患者出現與自身疾病不相符的異常化驗結果時，應多方面考慮，從疾病本身出發分析其形成機制，以提高整體的診療效果。