帕金森病焦慮的發病機制及診治研究

陳英杰

（天津市第四中心醫院神經內科，天津 300140）

帕金森病焦慮（Parkinson's disease anxiety）是帕金森病中常見的非運動、精神并發癥，會加重殘疾程度，降低患者的生活質量。相關數據統計[1]，焦慮在帕金森病患者中發病率最高，約占50%以上。但是臨床對帕金森病焦慮缺乏認識，不能早期及時有效的診斷、治療。目前對帕金森病焦慮的診斷及治療尚無標準化方案，其發病機制仍未完全明確。本文主要綜述帕金森病焦慮的流行病學、發病機制、診斷和治療方法，旨在幫助臨床更好的診治該病。

1 帕金森病焦慮的流行病學

劉茹等[2]研究發現，帕金森病焦慮會影響患者動機、治療依從性和認知，并且可惡化帕金森病癥狀，嚴重影響患者行走速度，進一步影響患者的生活質量。焦慮對帕金森病患者生活質量的影響已經得到多項研究證實。Hampel H 等[3]研究發現，焦慮影響評定39 項帕金森病調查評分下降的比例為29.00%，抑郁占10.00%。由此可見，帕金森病焦慮對患者的認知水平、疾病進展和生活質量影響更大。此外帕金森病焦慮是影響帕金森病患者生活質量的重要因素。萬仁玲等[4]的小鼠動物模型研究發現，焦慮出現于帕金森病早期，甚至早于運動癥狀。趙輝等[5]的隨訪研究發現，焦慮患者比無焦慮患者最終發展為帕金森病的比例高37.56%，提示焦慮是帕金森病的危險因素。總之，焦慮發生于帕金森病早期，會影響患者的認知水平和疾病進展，同時影響患者的生活質量，臨床應及時給予有效治療。

2 帕金森病焦慮的發病機制

雖然臨床對帕金森病焦慮已經有了深入的研究，但是關于其發病機制仍然未完全清楚。目前普遍認為是神經生物學與社會心理學綜合作用的結果，多種因素可能影響帕金森病焦慮產生。肖移生等[6]研究認為，帕金森病焦慮與自主神經癥狀、運動波動、癥狀的嚴重程度和發生頻率、病程等有一定的相關性。但Lemche E[7]的研究發現，部分患者只在癥狀緩解時出現焦慮癥狀，同時在不同亞型帕金森病中，姿態異常為主的患者相比于震顫為主的患者更容易出現焦慮，其生活質量水平更低。由此可見，異動癥可能更容易產生焦慮情緒，分析認為可能與帕金森病情加重相關。以上結論提示焦慮可能是帕金森病直接導致，而不是由于運動障礙間接造成的心理障礙。

目前關于帕金森病焦慮的神經基礎目前尚不清楚，有待臨床進一步的研究證實。施學麗等[8]的報道指出，神經遞質異常與帕金森病焦慮相關，如多巴胺水平下降，腎上腺素、乙酰膽堿、5-羥色胺分泌異常等。劉義等[9]的研究發現，帕金森病焦慮患者多巴胺水平降低，提示帕金森病焦慮患者多巴胺表達降低，信號減少，可將其作為帕金森病焦慮診斷的參考指標。王洪權等[10]的研究發現，杏仁核體積減少，尤其是左側杏仁核，與帕金森病焦慮的發生呈正相關，即左側杏仁核體積越小，帕金森病焦慮發生率越高。腦網絡異常也可能是帕金森病焦慮的發生機制之一。通過靜息態功能磁共振成像可為帕金森病的病理生理學機制提供可靠的依據，在靜息狀態下大腦低頻振幅血氧水平信號可以反映自發神經活動，通過分析不同腦區域低頻振幅血氧水平信號的相關性，可進一步明確腦區域之間的功能連接關系[11]。不同疾病引起的焦慮障礙神經基礎存在差異，而靜息態功能磁共振成像可直觀反應杏仁核異常涉及帕金森病患者的情緒異常表達情況，從而顯示不同疾病造成的焦慮障礙神經基礎情況，為臨床診斷帕金森病焦慮提供了有效的診斷指標。Pontone GM[12]研究發現帕金森病焦慮患者杏仁核信號異常，該結論也證實以上假設。萬志榮等[13]比較了24 例帕金森病焦慮患者和24 例正常帕金森病患者，結果顯示杏仁核與雙側丘腦背內側核功能連接增強，但與左側殼核、額上回、小腦半球功能連接減弱，并且涉及邊緣系統結構間功能連接增強、高級皮質與邊緣系統間功能連接減弱。由此可見，以上神經機制改變可能是帕金森病焦慮的發生神經機制。該結論也與其他研究結果較為接近[14]。但是關于帕金森病焦慮神經機制方面的研究總體較少，樣本數量偏小，且缺乏腦連接相關性的分析。因此，靜息態功能磁共振成像對帕金森病焦慮實際機制的反應有待進一步的研究證實。

3 帕金森病焦慮的診斷

關于帕金森病焦慮的發病率存在較大差異，隨著測量工具和納入樣本的不同波動較大。在中華醫學會神經病學分會制定的帕金森病焦慮診斷標準中[15]，以國際疾病分類第九版作為焦慮診斷標準，結果顯示焦慮發病率最低，約為12.80%。而以醫院焦慮量表為診斷依據，相關報道顯示焦慮發生率最高，約為51.00%[16]。多項研究顯示[17]，不論采用何種評估方法，帕金森病患者中焦慮發病率均高于健康人群、其他慢性疾病中的發病率。目前，尚無統一的帕金森病焦慮診斷標準。因為帕金森病焦慮癥狀，如手抖、腿部顫抖等與帕金森運動癥狀重疊，且大多數帕金森病患者僅表現為輕度焦慮癥狀，導致臨床現有的診斷標準均具有一定的局限性。目前，臨床有超過一半的帕金森病焦慮均通過焦慮評分發現，而不是依據臨床診斷標準發現。因此，對帕金森病焦慮患者進行焦慮量表評估，可提高帕金森病焦慮的檢出率。同時帕金森病焦慮嚴重程度也可通過量表評估，常見的有焦慮自評量表、貝克焦慮量表、漢密爾頓焦慮量表等。Fang JP 等[18]的研究中對目前可評估帕金森病焦慮的5 個量表進行分析，發現漢密爾頓焦慮量表、醫院焦慮、抑郁量表-焦慮子量表均具有可靠性，但以上3 個量表區分效度具有一定的局限性。而神經精神學調查表-焦慮子量表具有統計效度，但是其可靠性和區分效度尚未得到認可，還需要臨床進一步研究。近年來，已經研究制定出針對帕金森病焦慮的量表，即帕金森病焦慮量表、老年焦慮量表，以上兩種量表具有較高的信度和效度，但是在臨床尚未廣泛應用，有待進一步試驗證實。漢密爾頓焦慮量具有較高的敏感度，但特異度較差。總而言之，焦慮量表評估帕金森病焦慮具有局限性，加之帕金森病焦慮包括幾乎所有的焦慮類型，臨床采用焦慮量表診斷帕金森病焦慮時容易發生漏診。同時焦慮障礙與帕金森病焦慮癥狀的重疊，會使焦慮量表測量評分高于實際分數，影響量表的敏感度和特異度。因此，在帕金森病焦慮評估和診斷方面，可結合兩個量表進行評估，以提高診斷帕金森病焦慮的敏感度和特異度。

4 帕金森病焦慮的治療

4.1 苯二氮平類藥物 目前，臨床對帕金森病焦慮尚無特效治療藥物，傳統的鎮靜、抗焦慮藥物對癥可一定程度緩解患者的臨床癥狀，主要依據臨床觀察和非帕金森病患者中焦慮治療方案進行干預。苯二氮平類藥物是常用鎮靜藥物，可促進中樞神經系統神經遞質釋放，但是臨床不良反應較大，會增加認知損傷、跌倒等[19]。研究顯示[20]，對于老年體弱患者，該藥不良反應更顯著，應謹慎使用。

4.2 5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物 5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物主要是通過抑制5-羥色胺的表達，但是容易發生惡心、嘔吐、嗜睡等不良反應，嚴重者會加劇震顫[21]。長期給藥存在低鈉血癥、性功能障礙、體重變化等風險，存在一定的危險性。

4.3 去甲腎上腺素再攝取抑制劑 去甲腎上腺素再攝取在帕金森病焦慮中的發病機制尚未得到驗證。在趙鴻飛等[22]研究中對原發性焦慮患者進行治療，發現該藥緩解患者焦慮癥狀顯著，但是存在血壓升高的風險。因此，對心臟病、電解質紊亂、高血壓患者中應禁用。米氮平屬于去甲腎上腺素再攝取抑制劑的另一個常用藥物。相關報道顯示[23]，米氮平可減輕震顫和多巴胺介導的運動困難，改善肌張力障礙、靜坐不能以及精神錯亂，但是具體證據不充分。

4.4 抗抑郁藥物和心理學治療 抑郁焦慮通常是伴隨發生的，但是研究指出抑郁治療后，焦慮仍然存在。在帕金森病焦慮合并抑郁患者中給予抗抑郁藥物治療，可改善抑郁癥狀，但是對焦慮幾乎無任何效果。因此，對于帕金森病合并焦慮抑郁的治療方法應進行改進，探尋更安全、更有效的治療方法。楊光等[24]的研究中認為，從心理學角度進行治療，可改善帕金森病焦慮患者對健康、疾病等的認知，從而一定程度改善臨床癥狀。但是帕金森病焦慮不是簡單的情緒障礙，其發生涉及多個腦部核團和結構，可能與基底節相關環路功能改變相關，單純的心理學治療并不能取得很好的效果。

4.5 經顱磁刺激術 研究發現，重復經顱磁刺激術作為無創性神經調控技術具有良好的應用前景。通過對大腦神經的刺激，可改變神經反應和遞質釋放，進一步對帕金森病焦慮發揮一定的治療效果。黃婷婷等[25]的研究對帕金森病焦慮患者進行腹內側前額葉皮質低頻率刺激，連續治療14 d，患者焦慮癥狀顯著改善。由此可見，采用經顱刺激技術治療帕金森病焦慮具有一定效果，但是缺少長期隨訪觀察，是否具有遠期安全性和有效性，需要進一步研究證實。

5 總結

焦慮是帕金森病常見的非運動并發癥，會加重患者運動癥狀，降低患者生活質量。目前，帕金森焦慮的相關發病機制、診斷及治療均有待進一步研究及完善。臨床對帕金森病患者要警惕焦慮出現，及早干預并進行個體化治療。現有的評估焦慮的量表應用于帕金森病焦慮均存在局限性，未來需要重新制定帕金森病焦慮專用量表。目前對于帕金森病焦慮的藥物治療尚無確切有效的方案，臨床應結合患者表現，并深入了解神經生物學機制、結構和涉及的情緒-運動控制、神經內分泌等，以尋求治療帕金森病焦慮和提高患者生活質量的有效方法。