皮膚屏障受損與相關(guān)性皮膚病的研究進(jìn)展

番曉清，何 黎

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650032）

皮膚是人體最大的器官，具有屏障、體溫調(diào)節(jié)、免疫等多種功能。其中皮膚屏障功能至關(guān)重要，對外可阻擋外界化學(xué)、物理、機(jī)械、生物等因素對皮膚的損傷，對內(nèi)能防止水分及營養(yǎng)物質(zhì)的丟失[1]。狹義的皮膚屏障指表皮滲透屏障，其與免疫屏障、微生態(tài)屏障和化學(xué)屏障等密切聯(lián)系，共同構(gòu)成了皮膚屏障的整體防御系統(tǒng)，當(dāng)某一屏障功能異常時，會影響其他屏障功能[2]。經(jīng)表皮水分流失（transepidermal water loss,TEWL）是評價表皮滲透屏障功能的重要指標(biāo)。皮膚屏障受損參與了多種皮膚病的發(fā)生發(fā)展，對皮膚屏障受損與相關(guān)性皮膚病的進(jìn)一步了解，有利于提高在皮膚病臨床治療中對皮膚屏障修復(fù)的重視度。

1 皮膚屏障的主要結(jié)構(gòu)與功能

角質(zhì)層的物理性屏障結(jié)構(gòu)是皮膚屏障功能的基礎(chǔ)，因其結(jié)構(gòu)特點被形象地稱為“磚墻結(jié)構(gòu)”[3]，構(gòu)成了皮膚的第一道防線。顆粒層的緊密連接（tight junction,TJ）將角質(zhì)形成細(xì)胞密封在一起，構(gòu)成了皮膚的第二道防線。

1.1 “磚墻結(jié)構(gòu)”之“磚塊” 角質(zhì)形成細(xì)胞在從基底層向上移行的過程中細(xì)胞器和細(xì)胞核消失，最終形成扁平角質(zhì)細(xì)胞，如同“磚塊”般在角質(zhì)層有序排列。角質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞膜間發(fā)生廣泛交聯(lián)形成不溶性堅韌外膜，即角質(zhì)細(xì)胞角化包膜（cornified cell envelope,CE），由兜甲蛋白（ loricrin,LOR） 、內(nèi)披蛋白（ involucrin,INV） 和絲聚蛋白（ filaggrin,FLG）、晚期角化包膜蛋白（latecornified envelope proteins,LCEs）等多種蛋白交聯(lián)而成[4]。CE與細(xì)胞間脂質(zhì)相互交錯，提高了表皮滲透屏障的穩(wěn)定性[5]。FLG還是天然保濕因子（ natural moistening factor,NMF）的重要來源[6]，有利于維持正常的角質(zhì)層水合功能。

1.2 “磚墻結(jié)構(gòu)”之“灰漿” 細(xì)胞間脂質(zhì)類似砌墻所用的“灰漿”，主要由神經(jīng)酰胺、游離脂肪酸與膽固醇按3∶1∶1的摩爾比例組成[7]，正常的細(xì)胞間脂質(zhì)含量和比例對皮膚屏障功能至關(guān)重要[8]。其中，神經(jīng)酰胺是細(xì)胞間脂質(zhì)中最主要的成分，由長鏈鞘氨醇堿基和脂肪酸組成，神經(jīng)酰胺長鏈對維持皮膚屏障正常功能是必要的[9]。板層小體位于表皮棘層上部和顆粒層，是產(chǎn)生細(xì)胞間脂質(zhì)的重要場所[10]，其數(shù)量的減少或功能異常可導(dǎo)致角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)含量減少、比例紊亂，從而使皮膚屏障功能受損[11]。

1.3 緊密連接 緊密連接主要表達(dá)于表皮顆粒層角質(zhì)形成細(xì)胞的側(cè)壁,使外界抗原、微生物等不能通過皮膚進(jìn)入人體，并可調(diào)節(jié)物質(zhì)運輸、表皮細(xì)胞增殖分化及板層小體脂質(zhì)的極性分泌等[12]。Claudins是組成緊密連接結(jié)構(gòu)最重要的蛋白家族，按發(fā)現(xiàn)的先后順序命名為claudin-1～claudin-27，分別由基因CLDN1～CLDN27編碼。Claudins對于緊密連接的完整性及表皮滲透屏障功能具有重要作用，敲除CLDN1可致小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚屏障受損[13]。

2 皮膚屏障受損相關(guān)性皮膚病

2.1 特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis,AD）患者的角化包膜、細(xì)胞間脂質(zhì)、緊密連接均出現(xiàn)異常改變，導(dǎo)致皮膚屏障功能受損：Palmer等[14]發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致編碼絲聚蛋白（FLG）基因功能喪失的兩個遺傳變異R510X、2282del4是的主要誘因；Janssens等[15]發(fā)現(xiàn)AD患者角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺、游離脂肪酸、酯化脂肪酸鏈長度縮短，導(dǎo)致細(xì)胞間脂質(zhì)比例與結(jié)構(gòu)紊亂；Claudin-1是緊密連接結(jié)構(gòu)的重要蛋白，Bergmann等[16]的最新研究發(fā)現(xiàn)表皮中的claudin-1水平與緊密連接及整體皮膚屏障功能之間存在劑量依賴相關(guān)性，低于閾值的claudin-1水平可使皮膚屏障功能明顯受損，并促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子IL-1β的表達(dá)；另外，CLDN1的低表達(dá)與AD患者Th2免疫標(biāo)志物、血清中IgEs、嗜酸性粒細(xì)胞的增多和對單純皰疹病毒的易感性增加有關(guān)[17]，提示CLDN1參與了AD患者的皮膚屏障受損、免疫異常、炎癥反應(yīng)及對感染的易感性。AD患者皮膚屏障受損，使外界抗原易進(jìn)入皮膚，被朗格漢斯細(xì)胞提呈至T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞向Th2表型的極化，并分泌IL-1、TNF-α等多種炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)反過來又進(jìn)一步加重了皮膚屏障的破壞[18、19]。

2.2 慢性光化性皮炎 紫外線照射是慢性光化性皮炎（chronic actinic dermatitis,CAD）發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。何黎團(tuán)隊的最新研究發(fā)現(xiàn)，紫外線誘導(dǎo)hsa-miR-31-3p上調(diào)與CAD嚴(yán)重程度有關(guān)，hsa-miR-31-3p可通過負(fù)調(diào)控CLDN1的表達(dá)影響緊密連接及角質(zhì)形成細(xì)胞通透屏障功能，提示CAD發(fā)病與皮膚屏障受損密切相關(guān)[20]。紫外線誘發(fā)皮膚氧化應(yīng)激和炎癥等病理生理過程，生成了大量的氧自由基，造成CAD患者皮膚屏障的損傷[21]，而皮膚屏障受損又促進(jìn)了CAD的炎癥反應(yīng)[22]。

2.3 銀屑病 盡管銀屑病皮損處的角質(zhì)層很厚，但其“磚墻結(jié)構(gòu)”并不健全，皮膚屏障功能明顯受損。Bergboer等[23]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者晚期角化包膜基因LEC3C和LEC3B的缺失影響了晚期角化包膜蛋白的表達(dá)，是銀屑病發(fā)病的重要危險因素[24]。Kim等[25]的研究發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損中角化包膜的主要成分兜甲蛋白（ loricrin,LOR）的表達(dá)明顯減少，而使用TNF-α拮抗劑可上調(diào)LOR表達(dá)水平，提示銀屑病皮損中LOR降低可能與TNF-α過表達(dá)有關(guān)。除了上述因素導(dǎo)致的角化包膜結(jié)構(gòu)不全，細(xì)胞間脂質(zhì)含量下降及比例紊亂也促進(jìn)了銀屑病患者皮膚屏障功能的損傷。銀屑病患者皮損區(qū)板層小體的數(shù)量較正常對照組減少，且分布紊亂，體積大小不等[26]，影響了細(xì)胞間脂質(zhì)的正常產(chǎn)生；神經(jīng)酰胺、游離脂肪酸含量較皮損周圍皮膚降低，細(xì)胞間脂質(zhì)成分紊亂[27、28]。銀屑病患者皮損區(qū)claudin-1和claudin-7的表達(dá)水平明顯降低[29]，且與IL-36γ的表達(dá)水平之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，提示IL-36γ可通過減少claudin-1和claudin-7的表達(dá)影響銀屑病患者皮損區(qū)的緊密連接結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致皮膚屏障受損[30]。皮膚屏障受損使外界抗原物質(zhì)易進(jìn)入皮膚并引起炎癥反應(yīng)[31]，從而促進(jìn)了銀屑病的發(fā)病。

2.4 黃褐斑 王銀娟[32]發(fā)現(xiàn)黃褐斑患者皮損處絲聚蛋白、兜甲蛋白、內(nèi)披蛋白等表達(dá)較正常人群降低，角化包膜結(jié)構(gòu)不全，表皮滲透屏障功能受損。何黎團(tuán)隊的最新研究發(fā)現(xiàn)，表皮通透屏障的破壞可進(jìn)一步通過P53/阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin,POMC）/TRP1信號通路促進(jìn)紫外線誘導(dǎo)的色素增加，促進(jìn)皮膚色素沉著[33]，從而參與黃褐斑的發(fā)病。

2.5 痤瘡 多項研究發(fā)現(xiàn)痤瘡與皮膚屏障功能受損密切相關(guān)：痤瘡患者角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺含量下降，成分改變，導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞間雙層脂質(zhì)膜的缺陷[34]；痤瘡患者毛囊中痤瘡丙酸桿菌大量增殖，分泌金屬蛋白酶、脂酶、趨化因子、卟啉等，啟動免疫有關(guān)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生自由基損傷毛囊上皮角質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致毛囊上皮屏障功能下降[35]；一些痤瘡的治療藥物及方法（如異維A酸、化學(xué)換膚）的使用不當(dāng)也造成了痤瘡皮膚屏障功能進(jìn)一步損傷[36]。Stalder等[37]發(fā)現(xiàn)中度痤瘡患者比輕度痤瘡患者TEWL值升高更明顯，皮膚含水量更低，提示痤瘡患者皮膚屏障的損傷程度與痤瘡嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

2.6 皮膚鱗狀細(xì)胞癌 Darido等[38]提出關(guān)鍵屏障基因的缺失導(dǎo)致屏障功能障礙，久而久之，可促進(jìn)炎癥驅(qū)動的表皮增生和癌變，提示在特定的遺傳環(huán)境下皮膚屏障損傷可被認(rèn)為是皮膚鱗狀細(xì)胞癌（skin squamous cell carcinoma,SCC）初始病變的標(biāo)志。姜慧等[39]通過紫外線照射SKH-1小鼠構(gòu)建SCC動物模型，并檢測從正常皮膚、光老化、日光性角化病到SCC的整個發(fā)展過程中不同時間點的皮膚生理功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)實驗組TEWL值一直呈上升趨勢，且在皮膚光老化至日光性角化病這一時間階段，經(jīng)皮水分丟失最嚴(yán)重，提示在皮膚癌防治過程中做好皮膚屏障的修復(fù)，可能有利于減緩病情發(fā)展。

3 結(jié)論

正常的皮膚屏障是皮膚多種重要生理功能的基礎(chǔ)，皮膚屏障受損是特應(yīng)性皮炎、慢性光化性皮炎、銀屑病、黃褐斑、痤瘡、皮膚鱗狀細(xì)胞癌等多種皮膚病發(fā)生發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)。因此，修復(fù)皮膚屏障對治療這些皮膚病有重要意義，在臨床治療中，除了常規(guī)治療，還應(yīng)重視對受損皮膚屏障的修復(fù)治療。

現(xiàn)階段研究表明，皮膚屏障受損與皮膚免疫紊亂、炎癥反應(yīng)、微生物感染及色素合成增加、皮膚腫瘤發(fā)生發(fā)展等密切相關(guān)，但其中具體的相互影響機(jī)制尚未完全清楚，有待未來進(jìn)一步研究。