皮膚屏障受損與相關性皮膚病的研究進展

番曉清，何 黎

（昆明醫科大學第一附屬醫院皮膚科，云南 昆明 650032）

皮膚是人體最大的器官，具有屏障、體溫調節、免疫等多種功能。其中皮膚屏障功能至關重要，對外可阻擋外界化學、物理、機械、生物等因素對皮膚的損傷，對內能防止水分及營養物質的丟失[1]。狹義的皮膚屏障指表皮滲透屏障，其與免疫屏障、微生態屏障和化學屏障等密切聯系，共同構成了皮膚屏障的整體防御系統，當某一屏障功能異常時，會影響其他屏障功能[2]。經表皮水分流失（transepidermal water loss,TEWL）是評價表皮滲透屏障功能的重要指標。皮膚屏障受損參與了多種皮膚病的發生發展，對皮膚屏障受損與相關性皮膚病的進一步了解，有利于提高在皮膚病臨床治療中對皮膚屏障修復的重視度。

1 皮膚屏障的主要結構與功能

角質層的物理性屏障結構是皮膚屏障功能的基礎，因其結構特點被形象地稱為“磚墻結構”[3]，構成了皮膚的第一道防線。顆粒層的緊密連接（tight junction,TJ）將角質形成細胞密封在一起，構成了皮膚的第二道防線。

1.1 “磚墻結構”之“磚塊” 角質形成細胞在從基底層向上移行的過程中細胞器和細胞核消失，最終形成扁平角質細胞，如同“磚塊”般在角質層有序排列。角質細胞細胞膜間發生廣泛交聯形成不溶性堅韌外膜，即角質細胞角化包膜（cornified cell envelope,CE），由兜甲蛋白（ loricrin,LOR） 、內披蛋白（ involucrin,INV） 和絲聚蛋白（ filaggrin,FLG）、晚期角化包膜蛋白（latecornified envelope proteins,LCEs）等多種蛋白交聯而成[4]。CE與細胞間脂質相互交錯，提高了表皮滲透屏障的穩定性[5]。FLG還是天然保濕因子（ natural moistening factor,NMF）的重要來源[6]，有利于維持正常的角質層水合功能。

1.2 “磚墻結構”之“灰漿” 細胞間脂質類似砌墻所用的“灰漿”，主要由神經酰胺、游離脂肪酸與膽固醇按3∶1∶1的摩爾比例組成[7]，正常的細胞間脂質含量和比例對皮膚屏障功能至關重要[8]。其中，神經酰胺是細胞間脂質中最主要的成分，由長鏈鞘氨醇堿基和脂肪酸組成，神經酰胺長鏈對維持皮膚屏障正常功能是必要的[9]。板層小體位于表皮棘層上部和顆粒層，是產生細胞間脂質的重要場所[10]，其數量的減少或功能異常可導致角質層細胞間脂質含量減少、比例紊亂，從而使皮膚屏障功能受損[11]。

1.3 緊密連接 緊密連接主要表達于表皮顆粒層角質形成細胞的側壁,使外界抗原、微生物等不能通過皮膚進入人體，并可調節物質運輸、表皮細胞增殖分化及板層小體脂質的極性分泌等[12]。Claudins是組成緊密連接結構最重要的蛋白家族，按發現的先后順序命名為claudin-1～claudin-27，分別由基因CLDN1～CLDN27編碼。Claudins對于緊密連接的完整性及表皮滲透屏障功能具有重要作用，敲除CLDN1可致小鼠出現嚴重的皮膚屏障受損[13]。

2 皮膚屏障受損相關性皮膚病

2.1 特應性皮炎 特應性皮炎（atopic dermatitis,AD）患者的角化包膜、細胞間脂質、緊密連接均出現異常改變，導致皮膚屏障功能受損：Palmer等[14]發現導致編碼絲聚蛋白（FLG）基因功能喪失的兩個遺傳變異R510X、2282del4是的主要誘因；Janssens等[15]發現AD患者角質層中神經酰胺、游離脂肪酸、酯化脂肪酸鏈長度縮短，導致細胞間脂質比例與結構紊亂；Claudin-1是緊密連接結構的重要蛋白，Bergmann等[16]的最新研究發現表皮中的claudin-1水平與緊密連接及整體皮膚屏障功能之間存在劑量依賴相關性，低于閾值的claudin-1水平可使皮膚屏障功能明顯受損，并促進角質形成細胞中促炎細胞因子IL-1β的表達；另外，CLDN1的低表達與AD患者Th2免疫標志物、血清中IgEs、嗜酸性粒細胞的增多和對單純皰疹病毒的易感性增加有關[17]，提示CLDN1參與了AD患者的皮膚屏障受損、免疫異常、炎癥反應及對感染的易感性。AD患者皮膚屏障受損，使外界抗原易進入皮膚，被朗格漢斯細胞提呈至T淋巴細胞，促進T淋巴細胞向Th2表型的極化，并分泌IL-1、TNF-α等多種炎癥介質，產生的炎癥反應反過來又進一步加重了皮膚屏障的破壞[18、19]。

2.2 慢性光化性皮炎 紫外線照射是慢性光化性皮炎（chronic actinic dermatitis,CAD）發病的重要環節。何黎團隊的最新研究發現，紫外線誘導hsa-miR-31-3p上調與CAD嚴重程度有關，hsa-miR-31-3p可通過負調控CLDN1的表達影響緊密連接及角質形成細胞通透屏障功能，提示CAD發病與皮膚屏障受損密切相關[20]。紫外線誘發皮膚氧化應激和炎癥等病理生理過程，生成了大量的氧自由基，造成CAD患者皮膚屏障的損傷[21]，而皮膚屏障受損又促進了CAD的炎癥反應[22]。

2.3 銀屑病 盡管銀屑病皮損處的角質層很厚，但其“磚墻結構”并不健全，皮膚屏障功能明顯受損。Bergboer等[23]發現銀屑病患者晚期角化包膜基因LEC3C和LEC3B的缺失影響了晚期角化包膜蛋白的表達，是銀屑病發病的重要危險因素[24]。Kim等[25]的研究發現銀屑病皮損中角化包膜的主要成分兜甲蛋白（ loricrin,LOR）的表達明顯減少，而使用TNF-α拮抗劑可上調LOR表達水平，提示銀屑病皮損中LOR降低可能與TNF-α過表達有關。除了上述因素導致的角化包膜結構不全，細胞間脂質含量下降及比例紊亂也促進了銀屑病患者皮膚屏障功能的損傷。銀屑病患者皮損區板層小體的數量較正常對照組減少，且分布紊亂，體積大小不等[26]，影響了細胞間脂質的正常產生；神經酰胺、游離脂肪酸含量較皮損周圍皮膚降低，細胞間脂質成分紊亂[27、28]。銀屑病患者皮損區claudin-1和claudin-7的表達水平明顯降低[29]，且與IL-36γ的表達水平之間存在顯著的負相關，提示IL-36γ可通過減少claudin-1和claudin-7的表達影響銀屑病患者皮損區的緊密連接結構，導致皮膚屏障受損[30]。皮膚屏障受損使外界抗原物質易進入皮膚并引起炎癥反應[31]，從而促進了銀屑病的發病。

2.4 黃褐斑 王銀娟[32]發現黃褐斑患者皮損處絲聚蛋白、兜甲蛋白、內披蛋白等表達較正常人群降低，角化包膜結構不全，表皮滲透屏障功能受損。何黎團隊的最新研究發現，表皮通透屏障的破壞可進一步通過P53/阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin,POMC）/TRP1信號通路促進紫外線誘導的色素增加，促進皮膚色素沉著[33]，從而參與黃褐斑的發病。

2.5 痤瘡 多項研究發現痤瘡與皮膚屏障功能受損密切相關：痤瘡患者角質層中神經酰胺含量下降，成分改變，導致角質細胞間雙層脂質膜的缺陷[34]；痤瘡患者毛囊中痤瘡丙酸桿菌大量增殖，分泌金屬蛋白酶、脂酶、趨化因子、卟啉等，啟動免疫有關的炎癥級聯反應，產生自由基損傷毛囊上皮角質細胞，導致毛囊上皮屏障功能下降[35]；一些痤瘡的治療藥物及方法（如異維A酸、化學換膚）的使用不當也造成了痤瘡皮膚屏障功能進一步損傷[36]。Stalder等[37]發現中度痤瘡患者比輕度痤瘡患者TEWL值升高更明顯，皮膚含水量更低，提示痤瘡患者皮膚屏障的損傷程度與痤瘡嚴重程度呈正相關。

2.6 皮膚鱗狀細胞癌 Darido等[38]提出關鍵屏障基因的缺失導致屏障功能障礙，久而久之，可促進炎癥驅動的表皮增生和癌變，提示在特定的遺傳環境下皮膚屏障損傷可被認為是皮膚鱗狀細胞癌（skin squamous cell carcinoma,SCC）初始病變的標志。姜慧等[39]通過紫外線照射SKH-1小鼠構建SCC動物模型，并檢測從正常皮膚、光老化、日光性角化病到SCC的整個發展過程中不同時間點的皮膚生理功能指標，發現實驗組TEWL值一直呈上升趨勢，且在皮膚光老化至日光性角化病這一時間階段，經皮水分丟失最嚴重，提示在皮膚癌防治過程中做好皮膚屏障的修復，可能有利于減緩病情發展。

3 結論

正常的皮膚屏障是皮膚多種重要生理功能的基礎，皮膚屏障受損是特應性皮炎、慢性光化性皮炎、銀屑病、黃褐斑、痤瘡、皮膚鱗狀細胞癌等多種皮膚病發生發展中的重要環節。因此，修復皮膚屏障對治療這些皮膚病有重要意義，在臨床治療中，除了常規治療，還應重視對受損皮膚屏障的修復治療。

現階段研究表明，皮膚屏障受損與皮膚免疫紊亂、炎癥反應、微生物感染及色素合成增加、皮膚腫瘤發生發展等密切相關，但其中具體的相互影響機制尚未完全清楚，有待未來進一步研究。