基于“筋柔骨正”理論探討補腎活血法治療膝骨關節(jié)炎*

周沁心 ，陳繼鑫 ，牛樸鈺 ，劉愛峰 △

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津300381）

膝骨關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨科常見的退行性疾病，臨床以膝關節(jié)疼痛、活動不利等癥狀為主，嚴重者導致關節(jié)畸形和殘疾[1-2]。該病以關節(jié)軟骨、軟骨下骨以及周圍軟組織進行性破壞為病理特征[3-4]。中醫(yī)學將膝骨關節(jié)炎歸屬于“痹病”范疇，其發(fā)病的內因是患者年老體質衰弱，肝腎虧虛，精血化生失源，筋骨失衡，外因多為關節(jié)長期勞損，或是感受風、寒、濕邪[5-6]。肝腎虧虛，氣滯血瘀是本病的主要病機，臨床使用補腎活血中藥治療KOA已取得較好成效?！氨栽谟诮顒t屈不伸”，筋束骨，骨定筋，KOA的治療不僅僅在“骨”，“筋”亦為關鍵病位[7-8]。本文結合中醫(yī)學“筋柔骨正”理論，探討補腎活血法治療膝骨關節(jié)炎的機制，以期為中西醫(yī)結合非手術治療KOA提供新的理論依據(jù)。

1 骨痹之因，腎虛血瘀

《素問·長刺節(jié)論》曰：“病在骨，骨重不可舉……名曰骨痹。”這是“骨痹”的病名首次被提出?！肮潜浴卑l(fā)病，內因責之肝腎虧虛，筋骨失養(yǎng)，外因為風、寒、濕等外邪侵襲人體，血脈運行不暢，氣血生化失司，瘀阻筋骨，正氣不足以御邪，進一步為邪氣侵襲機體創(chuàng)造條件。病邪頑固，瘀血等病理產物停聚關節(jié)，膠結日久，引發(fā)膝關節(jié)疼痛和功能受限等癥狀[9]?！端貑枴け哉摗吩唬骸帮L寒濕三氣雜至，合而為痹也……濕氣勝者為著痹也?！彼伢w腎虛，正氣虛衰，外邪襲體，骨痹發(fā)病。腎主一身之骨髓，腎精化髓，精血旺盛，腎精充盈，則筋骨勁強，化生有源。反之，腎不盛則髓不能滿，則骨軟弱無力?！端貑枴ば魑鍤馄吩唬骸案沃鹘睢薄澳I主骨”，肝腎同源于精血，筋骨密切相關，筋束骨，骨定筋，相輔相成，協(xié)同維持人體運動，都與肝血腎精的充盈密切相關。《類證·治裁》曰：“諸痹，風寒濕三氣雜合，而犯其經絡之陰也……因而留滯，氣血凝澀，久而成痹?！毙皻馇忠u人體，邪氣阻遏了正氣在體內的正常運行，正氣失宣，氣滯血瘀，絡脈不通，日久發(fā)為痹病。血行不暢，經脈不通，絡虛脈損，瘀于關節(jié)，不通則痛。故本病病性為本虛標實，肝腎虧虛為本，瘀血內阻為標，基本病機為腎虛血瘀，正如《素問·痹論篇》所言：“痹在于骨則重……在于筋則屈不伸”，以及“痹久必有瘀血”，治療當以補益肝腎、活血理氣為主。因此臨床上多用補腎活血法來治療KOA[9-11]。

現(xiàn)代醫(yī)學認為KOA發(fā)病主要原因為關節(jié)軟骨細胞、軟骨下骨進行性合成與降解失衡，此外，軟骨損傷的微環(huán)境和膝關節(jié)力學環(huán)境在發(fā)病過程中的作用日益受到重視[12-14]。KOA的病理進程中，細胞因子可經催化刺激誘導軟骨細胞產生基質金屬蛋白酶（matrix metallo-proteinase，MMP）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列腺素（prostaglandin，PG）等物質，導致軟骨細胞合成與分解代謝失衡，造成膠原纖維變薄，加速裂解膠原成分，使緊湊的膠原排列松散，同時引起軟骨基質降解，加速軟骨變性和細胞凋亡，從而促使KOA發(fā)生與發(fā)展[15-16]。軟骨細胞以及基質降解，軟骨結構發(fā)生改變，關節(jié)間隙變窄，導致下肢力軸發(fā)生偏移，軟骨區(qū)域所受的機械應力發(fā)生變化，過度負荷，軟骨損傷進行性加重，此為KOA發(fā)病力學環(huán)境的改變。由此可見，軟骨的損傷與下肢力軸的偏移互為因果，是KOA加重的重要因素。

2 筋柔骨正，其源可溯

“筋柔骨正”理論可溯源至《素問·生氣通天論篇》：“謹和五味，骨正筋柔，氣血以流……謹?shù)廊绶ǎL有天命?！憋嬍澄逦兜钠胶?，骨正筋柔，使全身氣血通行流暢，肌膚腠理致密，如此，機體的骨骼氣血便強勁有力，身體盛壯。“筋”可理解為肌肉、筋膜、肌腱、軟骨等軟組織，“骨”也是機體的重要一部分，和“筋”共同遍布人體，維持人體形態(tài)，保護臟腑，主運動[17-18]?！饵S帝內經》中對“筋”的特性進行了定義。《素問·痿論》曰：“宗筋主束骨而利機關也”。這解釋了筋的功能，其一是筋具有“束骨”功能，即維持骨骼的穩(wěn)定，約束骨骼；二是“利機關”，即協(xié)調各個器官組織完成運動功能。筋柔指的是筋柔軟而不強硬，筋不柔則其束骨功能受到影響，筋傷會引起骨縫錯落，即骨不正，而骨不正又會加重筋的損傷，骨與筋相互影響。“筋柔骨正”闡釋了骨與筋的關系，即“骨正則筋柔，筋柔則骨正”[8，19-22]。

3 筋骨失衡，骨痹發(fā)病

“筋柔骨正”理論與KOA的病理生理學研究相符合，膝關節(jié)的正常狀態(tài)是“骨正則筋柔”、“筋柔則骨正”。膝關節(jié)在生理狀態(tài)下，下肢力軸通過整個膝關節(jié)中心，當力軸發(fā)生改變產生偏移時，關節(jié)中內側間室的某些區(qū)域承受過多的載荷，在長時間過負荷應力刺激下，導致下肢力軸的偏移，影響內側間室，導致軟骨應力分布不均，使關節(jié)軟骨部分區(qū)域過度負荷，日久造成損傷，引起關節(jié)軟骨結構發(fā)生改變并進行性加重，此為KOA發(fā)病的力學環(huán)境條件。當關節(jié)完整性破壞或關節(jié)面塌陷時，下肢力軸改變，韌帶易受牽拉損傷，肌肉應力點隨之改變，血流不暢，筋失其柔，即為“骨不正筋不柔”，此為骨病及筋，導致KOA發(fā)病[17，23-24]。在中醫(yī)學中，肌力的變化、軟骨的退變、韌帶的斷裂，皆屬于“筋”的改變，會導致膝關節(jié)受力分布異常從而引發(fā)關節(jié)炎，這是筋失去其柔而不強的正常特性，從而導致骨喪失其正常的力線[25]。膝關節(jié)周圍的韌帶能夠起固定膝關節(jié)的作用，防止其內外翻以及脛骨平面在前后方向的過度移動，而周圍的肌肉則是穩(wěn)定膝關節(jié)的重要基礎。股四頭肌張力改變、力量減弱可造成周圍肌肉對關節(jié)的保護能力下降，發(fā)生關節(jié)失穩(wěn)，出現(xiàn)脛股、髕股關節(jié)面之間受力不均及應力增高，此為骨不正導致筋不柔，從而導致KOA發(fā)病[26-27]。韌帶結構發(fā)生斷裂，導致膝關節(jié)內部結構所受負荷紊亂，從而必須重新分配各結構所受應力，使得KOA發(fā)病率增加。

肝主筋，腎主骨，筋絡骨，骨連筋，二者相互影響并協(xié)同作用，筋柔則骨正，骨正則筋柔。肝腎同源，筋和骨皆來源于精血，腎精充盈，則筋骨勁強，筋與骨共同發(fā)揮著作用[8，17，19-20]。筋骨失調與人體肝腎虧虛密切相關。若肝腎匱乏，精血日益虧虛，筋骨化生失源，筋失去濡養(yǎng)，筋不柔，活動漸緩，則膝關節(jié)出現(xiàn)退行性病變，發(fā)生關節(jié)疼痛，活動受限等，久立傷骨，久行傷筋，筋骨失衡，膝關節(jié)內部微環(huán)境和外部力線失去穩(wěn)態(tài)，進而導致筋骨的進行性破壞，如骨質增生、滑膜增生、炎癥等，其本質是代償性的病理性平衡。病理性的骨質增生，此為骨不正，在下肢力學環(huán)境下，骨失其正，二者交互，必然會損傷筋，如周圍肌肉、韌帶等軟組織的張力性改變，骨疾則筋痹，無筋骨不得以動，骨不正則筋不柔。臨床治療主張筋骨并重，筋柔骨正。肌肉、韌帶、軟骨等軟組織恢復筋柔，可加強膝周穩(wěn)定性，恢復關節(jié)功能。故治療應注重筋柔骨正，糾正筋骨失衡，以補肝益腎、祛瘀通絡為主，益氣血，利關節(jié)，以達“骨正筋柔，氣血以流”[10-11，28-29]。

4 補腎活血，筋柔骨正

基于膝骨關節(jié)炎本虛標實之病性，再辨其腎虛血瘀之病機，治療上，當取補腎活血之法。骨正筋柔，則全身氣血以流，骨等結構功能正常，膝關節(jié)中筋受濡養(yǎng)，得以維持關節(jié)靈活運動。若因肝腎不足或外邪侵襲等因素，使膝關節(jié)周圍氣血受阻，筋失去濡養(yǎng)而失去其柔之特性，則筋不束骨，骨失其正，膝關節(jié)活動屈伸不利。因此在“筋失其柔”的膝痹病中，對其治療時應當恢復膝關節(jié)“筋柔”狀態(tài)，可從增加軟骨細胞數(shù)量，減少其凋亡，抑制軟骨基質的降解，促使間充質干細胞成軟骨分化等方面達到軟骨修復的目的。這有助于矯正下肢力線，恢復軟骨的應力負荷，改善膝關節(jié)周圍軟組織如筋膜、滑膜、韌帶、肌肉等張力特征，進一步改善KOA癥狀。

4.1 對軟骨細胞的作用 補腎活血中藥可通過增加軟骨細胞數(shù)量，減少軟骨細胞凋亡，保護軟骨等軟組織，矯正下肢力線，促使軟骨應力分布平衡。楊帆等對兔KOA模型分別以美洛昔康片和補腎活血中藥治療，發(fā)現(xiàn)補腎活血中藥組通過轉化生長因子（TGF-β）/骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）信號通路，顯著提高BMP-4、BMP-7和TGF-β1的表達水平，且成劑量依賴性，從而減少軟骨細胞的凋亡，起到保護軟骨的作用[30]。衰老相關異染色質聚集（senescence-associated heterochromatic foci，SAHF）與軟骨細胞的增殖、分化、衰老關系密切，SAHF的形成與衰老信號分子HIRA/ASF1a相關，林一峰等研究發(fā)現(xiàn)補腎活血中藥減少了HIRA、ASF1a的表達，這對軟骨細胞的衰老平衡穩(wěn)態(tài)起重塑的作用，讓軟骨細胞衰老速度減緩，從而達到延緩OA發(fā)生的目的[31]。補腎活血代表藥牛膝所含的多糖類化合物、黃酮類化合物是預防治療OA的主要活性成分，Weng等發(fā)現(xiàn)牛膝多糖（achyranthesbidentata polysaccharide sulfate，ABPS） 通 過 激 活Wnt/β-catenin信號通路促進軟骨細胞增殖[32]。Xu等證實了牛膝皂苷（achyanthes-bidentatasaponins，ABS）通過抑制Caspase-3的活化來抑制細胞凋亡[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)ABS可提高轉化生長因子TGF-β1及抗凋亡蛋白的的表達，降低促凋亡蛋白的表達，從而減少軟骨細胞的凋亡[34-35]。Zhang等發(fā)現(xiàn)蛻皮甾酮可下調凋亡基因Bax表達、P53磷酸化和促進重組蛋白Bclxl的表達，從而保護軟骨細胞[33]。

4.2 對間充質干細胞的作用 補腎活血中藥可促進間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）成軟骨分化，增加軟骨細胞的數(shù)量，且促進MSCs的歸巢作用，從而促進軟骨修復，改變下肢力線，改善KOA癥狀[36]。研究者在不同類型的骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs） 實驗中，得出了相似的結論。吳剛等人使用補腎活血湯含藥血清體外培養(yǎng)BMSCs，發(fā)現(xiàn)補腎活血湯培養(yǎng)組可有效促進BMSCs成軟骨細胞分化[37]。馬篤軍等研究發(fā)現(xiàn)牛膝醇提物誘導培養(yǎng)兔BMSCs可顯著增加軟骨分化標記基因 Sox9、蛋白聚糖（proteoglycan，PG）、Ⅱ型膠原（collagen，col2）表達，這表明牛膝醇提物可在體外誘導兔BMSCs成軟骨分化[38]。汪建樣等使用生長分化因子-5（GDF-5）聯(lián)合淫羊藿素（icaritin，ICT）誘導培養(yǎng)鼠BMSCs，結果發(fā)現(xiàn)和Wnt/β-catenin信號通路相關的基因β-catenin mRNA表達水平增加，成軟骨分化相關基因以及Ⅱ型膠原蛋白表達量也增加，這說明淫羊藿素可能通過激活Wnt/β-catenin信號通路，促進鼠BMSCs向成軟骨分化[39]，并且其不會造成BMSCs的肥大化[40]。此外，有研究通過跨膜遷移實驗發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷（icariin，ICA）在體內外通過刺激PI3K/Akt信號通路，促使BMSCs遷移[41]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷通過MAPK信號通路誘導肌動蛋白應激纖維的形成，從而促進BMSCs在體內和體外向軟骨缺損區(qū)發(fā)生募集[42]。

4.3 抑制軟骨基質降解 細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的代謝失衡，可導致軟骨退變。許多研究表明補腎活血中藥可抑制白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和MMP等細胞因子的表達，抑制ECM的降解，維持軟骨細胞形態(tài)，恢復軟骨應力分布，減緩KOA的進展。李斌等研究表明不同質量分數(shù)補腎活血方對KOA大鼠模型的治療作用，結果發(fā)現(xiàn)補腎活血方可顯著降低KOA大鼠模型膝關節(jié)軟骨Mankin′s評分，提高關節(jié)軟骨內骨保護素的mRNA表達，降低 MMP-3、MMP-13 和核轉錄因子-κB（NF-κB）受體的mRNA表達水平，調節(jié)骨代謝，修復軟骨損傷[43]。李勝等研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的補腎活血方均能提高KOA大鼠模型的壓痛以及熱痛的閾值，并且組織病理學顯示軟骨損傷均有改善，且呈藥物劑量依賴性，可能與補腎活血方能減少滑膜細胞分泌IL-1β和TNF-α有關[44]。鐘義蘭等發(fā)現(xiàn)在塞來昔布膠囊治療基礎上再予補腎活血方治療的KOA患者，Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR），NF-κB mRNA 表達水平和IL-6、IL-1β及TNF-α含量明顯降低，說明補腎活血方可能通過抑制TLR/NF-κB信號通路從而減輕炎性反應[45]。肖志峰等通過構建人滑膜細胞與軟骨細胞共培養(yǎng)體系，發(fā)現(xiàn)補腎活血方可以抑制滑膜細胞Wnt/β-catenin信號通路，下調MMP-7，人Ⅱ型膠原交聯(lián)羧基端肽（CTX-Ⅱ），軟骨寡聚基質蛋白（COMP）的表達，抑制細胞外基質的降解，維持軟骨細胞表態(tài)，促其筋柔，維其骨正。

4.4 改善膝關節(jié)周圍血供 補腎活血中藥可改善膝關節(jié)周圍微循環(huán)障礙，緩解韌帶、肌肉等軟組織的高張力狀態(tài)（筋不柔），減輕肌肉及附著點的過度牽拉，矯正下肢力線，從而達到筋柔骨正的狀態(tài)?，F(xiàn)代藥理研究表明，骨內靜脈回流不暢或發(fā)生阻塞時，骨內毛細血管血流處于微循環(huán)障礙時，血行不暢，常導致膝關節(jié)退行性病變。補腎活血中藥能降低自由基表達水平，改善局部微循環(huán)，加速軟骨細胞新陳代謝，降低骨內壓，達到軟骨修復的目的。網(wǎng)絡藥理學顯示如杜仲、淫羊藿、牛膝、當歸等補腎活血中藥中，槲皮素、淫羊藿苷等黃酮化合物含量較高。有研究表明槲皮素可拮抗平滑肌中的Ca2+轉運，從而起到擴張血管的作用[46-48]。補腎活血藥多有改善微循環(huán)障礙、降低血管緊張素的作用，增加有效循環(huán)灌注量，改善膝周的血供情況，濡養(yǎng)膝關節(jié)的軟組織，使其筋柔，加速炎癥物質的代謝，減輕KOA的疼痛癥狀[28-29]。洪定鋼等人對于35例腎虛血瘀型KOA患者進行補腎活血湯治療，CT和B超結果顯示治療2周后，脛前、后動脈的內徑及流速均較前有顯著增加，說明補腎活血湯可改善膝關節(jié)周圍的血供情況，恢復膝關節(jié)“筋柔”狀態(tài)，緩解KOA患者的疼痛[49]。楊旭歡等人通過肌骨超聲發(fā)現(xiàn)，經補腎活血中藥治療后，KOA患者膝關節(jié)積液范圍明顯減少，滑膜厚度明顯減小，膝關節(jié)周徑顯著縮小，疼痛指數(shù)下降[50]。鐘義蘭等人使用補腎活血湯加減對60例KOA患者治療后，患者膝關節(jié)疼痛、腫脹、腰膝酸軟、屈伸不利及關節(jié)僵硬等證候積分明顯低于治療前，血液高凝狀態(tài)明顯減輕，患者癥狀明顯改善[45]。

5 結語

由此可見，補腎活血中藥可抑制軟骨細胞凋亡和ECM的降解，促進軟骨細胞增殖和MSCs成軟骨分化和歸巢，改善膝周血供情況，濡養(yǎng)筋骨，恢復膝關節(jié)經筋系統(tǒng)的正常功能。筋為骨用，以矯正下肢力線，改善軟骨的應力分布，達到“筋柔”與“骨正”的整體平衡，二者缺一不可。因此臨床治療KOA可從“筋柔骨正”理論考慮，采取補益肝腎，活血通絡之法，使腎精充足而骨髓化生有源，骨骼勁強，即“骨正”；肝氣充沛而藏血，筋得濡養(yǎng)，氣血暢通，運動靈活，肌肉、韌帶、關節(jié)囊高張力狀態(tài)緩解，即“筋柔”。補腎活血中藥促進氣血運行，筋脈得以濡養(yǎng)，筋柔軟而不強硬，骨正而不曲，達到“筋柔骨正”的平衡狀態(tài)，為臨床防治KOA提供新的理論依據(jù)。