中性粒細(xì)胞/ 淋巴細(xì)胞水平與2 型糖尿病及其動(dòng)脈粥樣硬化的研究

馬曉云

（南開(kāi)大學(xué)附屬醫(yī)院/天津市第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300222）

2 型糖尿病（type 2 diabetes）是一種炎癥性疾病，且炎癥標(biāo)記物的水平與2 型糖尿病心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[1]。炎癥反應(yīng)參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。2 型糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化的重要影響因素，而動(dòng)脈粥樣硬化亦是一個(gè)長(zhǎng)期的慢性炎癥過(guò)程，在此過(guò)程中，中性粒細(xì)胞活化后分泌出的炎性介質(zhì)，如IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α等，可使氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，造成血管內(nèi)皮功能紊亂[2]。有報(bào)道指出[3]，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是一種新型慢性炎癥指標(biāo)，在心血管疾病、惡性腫瘤、感染等多種疾病病情判斷中發(fā)揮重要作用。但關(guān)于NLR 與2 型糖尿病患者并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究較少。本文從NLR 的概述入手，進(jìn)一步綜述NLR與2 型糖尿病患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展。

1 NLR 的概述

有研究發(fā)現(xiàn)[4]，受損的血管內(nèi)皮中存在大量的炎癥介質(zhì)，中性粒細(xì)胞（PMNs）數(shù)目增加常與炎癥反應(yīng)的發(fā)生和進(jìn)展及嚴(yán)重程度相關(guān)。而淋巴細(xì)胞作為免疫調(diào)控屏障，其數(shù)目減少與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。中性粒細(xì)胞在殺傷病原菌的同時(shí)，可以引起機(jī)體廣泛的組織損傷[5]。此外，中性粒細(xì)胞在自身免疫病發(fā)病機(jī)制中也起一定的作用，通過(guò)其分泌的細(xì)胞因子以及形成的一些免疫復(fù)合物來(lái)參與機(jī)體的免疫過(guò)程[6]。嗜中性粒細(xì)胞在無(wú)菌損傷、癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及自身免疫等發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也有參與[7]。淋巴細(xì)胞主要見(jiàn)于病毒感染性疾病及血液系統(tǒng)的腫瘤性疾病如急慢性的淋巴細(xì)胞白血病。研究指出[8]，內(nèi)皮功能障礙是血管發(fā)生病變的基礎(chǔ)。而受損的血管內(nèi)皮中存在大量的炎癥介質(zhì)，中性粒細(xì)胞數(shù)目增加常與炎癥反應(yīng)的發(fā)生和進(jìn)展及嚴(yán)重程度相關(guān)。淋巴細(xì)胞作為免疫調(diào)控屏障，其數(shù)目減少與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)[9]。NLR 獲取方法簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉、時(shí)效快的優(yōu)勢(shì)，可整合兩種白細(xì)胞亞型的信息，避免了單獨(dú)白細(xì)胞亞型在感染、脫水情況下絕對(duì)值受影響的弊端，與其他單獨(dú)炎性指標(biāo)比較具有更高的價(jià)值。同時(shí)NLR 綜合了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在反映動(dòng)脈粥樣硬化病變程度上的優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)了缺點(diǎn)，且交叉了細(xì)胞免疫與體液免疫兩種途徑，可以更好地反映了機(jī)體應(yīng)激程度[10]。因此，NLR 作為新型炎癥指標(biāo)，可更敏感的反映機(jī)體炎癥狀態(tài)。

2 NLR 與2 型糖尿病

研究顯示[11]，多種免疫細(xì)胞成分、炎癥介質(zhì)以及細(xì)胞因子等參與介導(dǎo)的2 型糖尿病是一種慢性全身性炎癥性疾病。而免疫因素在2 型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用[12]。NLR 對(duì)機(jī)體炎癥狀態(tài)反應(yīng)較為敏感，通過(guò)血細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)進(jìn)行簡(jiǎn)單計(jì)算得到，且其檢測(cè)過(guò)程具有良好的重復(fù)性。2 型糖尿病患者因糖基化終末產(chǎn)物水平增加，機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖環(huán)境，炎性因子C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α，白細(xì)胞介素6 等容易活化，以上因素均可能造成中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高。該階段患者出現(xiàn)固有免疫防御異常，中性粒細(xì)胞趨化、吞噬、殺滅細(xì)菌能力等均會(huì)受到不同程度損害[13]。殷俏等[14]研究顯示，2 型糖尿病組總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白介素-6、NLR 均高于健康對(duì)照組，提示糖尿病常伴有高脂血癥等代謝紊亂，并與炎癥有關(guān)。分析認(rèn)為2 型糖尿病患者血脂異常的主要原因是由于胰島素不足、胰島素抵抗等所致的TC、TG 的產(chǎn)生過(guò)多和清除不足。葡萄糖是一種促炎物質(zhì)，高血糖在過(guò)度炎癥反應(yīng)中起著重要作用，加之胰島素抵抗降低了胰島素的抑制炎癥的作用，給予胰島素治療可降低炎癥因子的水平。有研究顯示[15]，初發(fā)2 型糖尿病患者NLR 水平顯著升高，如血糖控制不佳持續(xù)增高，則NLR 水平升高更加顯著，此類(lèi)患者給予降糖治療后體內(nèi)的炎癥反應(yīng)有所緩解，推測(cè)這可能與糖代謝水平和胰島素抵抗的改善有關(guān)。降糖治療，血糖達(dá)標(biāo)后，解除了糖毒性、改善了胰島素抵抗，使得患者體內(nèi)炎癥減輕，進(jìn)一步降低NLR。劉珊等[16]研究顯示，2 型糖尿病患者總體NLR 水平與糖耐量有關(guān)，損害程度與其更存在密切相關(guān)性。以上研究結(jié)果表明NLR 可作為評(píng)價(jià)2 型糖尿病患者在炎癥反應(yīng)、反復(fù)發(fā)作治療中的新的主要指標(biāo)之一。

3 NLR 與動(dòng)脈粥樣硬化

近年來(lái)，研究顯示[17]，炎癥機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，長(zhǎng)時(shí)間慢性炎性反應(yīng)致使血管平滑肌細(xì)胞增殖或微小血管形成，同時(shí)可能誘導(dǎo)斑塊內(nèi)出血或斑塊破裂。在唐建東等[18]研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)膜增厚、斑塊形成患者NLR 最高，其中內(nèi)膜增厚患者NLR 水平最低，提示2 型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與NLR 介導(dǎo)炎性反應(yīng)密切相關(guān)，且動(dòng)脈粥樣硬化越嚴(yán)重，NLR 水平越高，該結(jié)論與顧洪斌[19]的研究結(jié)果一致。

患者合并糖尿病其冠狀動(dòng)脈極易受累。研究顯示[21]，糖尿病患者的血糖及心臟疾病和高血壓的發(fā)生率高于50%，并且其發(fā)生率高于非糖尿病和高血壓的患者，心血管疾病的患病率比糖尿病患者高3～10倍，伴有2 型糖尿病時(shí)，動(dòng)脈硬粥樣硬化可能增加。目前，糖尿病患者冠狀動(dòng)脈病變的復(fù)雜性及心臟惡性事件發(fā)生率高的機(jī)制尚未完全明確，有待進(jìn)一步的研究。糖尿病胰島素抵抗參與了糖脂代謝紊亂的過(guò)程，可能在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、惡化和不穩(wěn)定方面發(fā)揮了作用[20]。

吳智勇等[22]研究顯示，輕度硬化組、高度硬化組人群的NLR 水平較動(dòng)脈正常組明顯升高，隨著動(dòng)脈硬化程度增高，NLR 值越大。另有研究顯示[23]，在動(dòng)脈粥樣硬化晚期階段，不穩(wěn)定斑塊破裂后可引起血小板活化、聚集，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放，淋巴細(xì)胞顯著降低，進(jìn)而NLR 水平明顯高，促進(jìn)血小板聚集。由于動(dòng)脈粥樣硬化人群血管內(nèi)皮損傷，中性粒細(xì)胞大量釋放，并于免疫球蛋白超家族細(xì)胞內(nèi)的分子相結(jié)，促進(jìn)黏附、聚集現(xiàn)象的發(fā)生。血小板聚集可致管腔的狹窄，從而使凝血酶凝聚，達(dá)到有效濃度，纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，促進(jìn)血栓形成。說(shuō)明動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與NLR 介導(dǎo)炎性反應(yīng)密切相關(guān)，且動(dòng)脈粥樣硬化越嚴(yán)重，NLR 水平越高。炎癥與致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白的交互作用，加速動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的進(jìn)程，而白介素-1、腫瘤壞死因子-α 非直接抑制因子可延緩炎癥進(jìn)展。因此，中性粒細(xì)胞在細(xì)胞聚集、遷徙、不穩(wěn)定斑塊破裂、血栓形成的過(guò)程中均發(fā)揮著促動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的重要作用，進(jìn)一步表明NLR 與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展具有密切關(guān)系。

4 NLR 與2 型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化

目前，關(guān)于NLR 與2 型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究較少，且已有研究存在爭(zhēng)議。何茜等[24]研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者NLR 水平明顯高于健康者，且2 型糖尿病合并動(dòng)脈硬化患者NLR水平高于2 型糖尿病未合并動(dòng)脈硬化患者。早期2型糖尿病并發(fā)癥組及臨床并發(fā)癥組伴有中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及白介素-6 的升高，且均高于單純2 型糖尿病組。炎癥水平也較單純2 型糖尿病患者更重，一定程度上反映了2 型糖尿病與炎癥的關(guān)系。此外，動(dòng)脈粥樣硬化是大血管病變的病理基礎(chǔ)，而慢性炎癥又是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的主要原因，NLR 作為炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵指標(biāo)，一方面中性粒細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)參與急性組織損傷。另一方面活化的中性粒細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞表面造成內(nèi)皮功能紊亂，加之促炎因子表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步加重血管炎癥，長(zhǎng)期高血糖促進(jìn)炎癥反應(yīng)，炎癥導(dǎo)致血管平滑肌增殖、微小血管形成以及動(dòng)脈硬化。在張名揚(yáng)等[25]研究也提示，NLR 是2 型糖尿病患者下肢動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，早期監(jiān)測(cè)NLR 有助于發(fā)現(xiàn)糖尿病中未診斷的及亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化，并能夠監(jiān)測(cè)動(dòng)脈硬化的進(jìn)展。

5 總結(jié)

NLR 與糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，可通過(guò)檢測(cè)NLR 可評(píng)估糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度。為細(xì)化和管理患者提供了有力的參考依據(jù)。同時(shí)NRL 作為一種系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，具有簡(jiǎn)便易測(cè)、穩(wěn)定性高的優(yōu)勢(shì)，在糖尿病大血管并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)中有很大的應(yīng)用前景。目前對(duì)于其與臨床疾病關(guān)系的具體機(jī)制，尚需基礎(chǔ)研究的支持，了解NLR 水平的高低在糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值均有待于大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步研究闡明。