支氣管哮喘的藥物治療研究

韓春鳳，王 軒

（天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院/天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院藥劑科1，急診科2，天津 301800）

支氣管哮喘（bronchial asthma）是一種常見慢性病，常在春秋季節(jié)或上呼吸道感染后發(fā)作。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，我國有將近3000 萬支氣管哮喘患者，且呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，病情遷延不愈，反復(fù)發(fā)作，并發(fā)癥比較多。隨著近年對(duì)支氣管哮喘病因、治療機(jī)理的深入研究，藥物治療依然是治療支氣管哮喘的主要方法，且臨床支氣管哮喘控制效果和生活質(zhì)量得到顯著改善。目前，臨床常用治療方法主要為糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、抗膽堿能制劑、茶堿類藥物、免疫治療、抗過敏治療、中藥等，但個(gè)體差異較大，治療效果存在一定差異，個(gè)體化用藥越來越受到重視。為此，本文對(duì)支氣管哮喘的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以促進(jìn)支氣管哮喘治療的規(guī)范化、個(gè)體化。

1 支氣管哮喘藥物治療

目前，臨床雖然在治療支氣管哮喘上尚無特效方法，但藥物進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)范化治療，可有效控制哮喘癥狀，減少復(fù)發(fā)，甚至不發(fā)作。當(dāng)前抗炎、對(duì)癥、免疫等綜合治療是支氣管哮喘最基本的治療方法。

1.1 吸入糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是用于控制支氣管哮喘發(fā)作最有效的藥物，對(duì)不同年齡段、不同病情的患者均具有較佳的效果。研究顯示[2]，糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療，可顯著預(yù)防和控制支氣管哮喘急性發(fā)作，減少哮喘發(fā)作頻率，減輕患者臨床癥狀，改善肺功能。糖皮質(zhì)激素吸入最佳劑量需要依據(jù)患者具體情況進(jìn)行調(diào)整，藥物的種類、給藥裝置不同，最佳劑量也會(huì)存在差異。陳濤等[3]研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者吸入低劑量糖皮質(zhì)激素均可獲得顯著臨床療效。但糖皮質(zhì)激素也具有副作用，主要為局部和全身性副作用，前者主要包括反射性咳嗽、支氣管痙攣等，臨床可選擇單向儲(chǔ)霧器，且吸入后及時(shí)漱口可一定程度降低局部副作用發(fā)生率。全身性副作用主要包括感染、生長(zhǎng)受限、骨質(zhì)疏松等，低中劑量糖皮質(zhì)激素不會(huì)影響生長(zhǎng)激素分泌，但對(duì)于兒童患者，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍然存在生長(zhǎng)受限的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床對(duì)于兒童支氣管哮喘患者，在使用糖皮質(zhì)激素治療過程中需要長(zhǎng)期進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)生長(zhǎng)受限征兆，應(yīng)及時(shí)停藥。對(duì)于輕、中度哮喘發(fā)作、大量吸入激素治療仍無效的慢性持續(xù)性哮喘患者，可口服半衰期較短的激素，如強(qiáng)的松，臨床癥狀緩解后減量或停藥，改為吸入劑治療。

臨床常用吸入型糖皮質(zhì)激素主要包括布地奈德、氟替卡松、丙酸倍氯米松等。環(huán)索奈德屬于新型吸入型糖皮質(zhì)激素，是一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥，吸入后可被氣道內(nèi)源性酯酶立即活化，到達(dá)目標(biāo)器官肺時(shí)轉(zhuǎn)化為活性成分，表現(xiàn)出較高的局部抗炎活性。同時(shí)具有較高的脂溶性，在體內(nèi)可快速清除，且在肺內(nèi)沉積率高，可快速緩解臨床癥狀，獲得較理想的治療效果。韓飛[4]納入78 例支氣管哮喘患者，分別采用布地奈德和環(huán)索奈德霧化吸入治療，結(jié)果顯示環(huán)索奈德組患兒哮喘發(fā)作次數(shù)、臨床癥狀消退時(shí)間均短于布地奈德組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于布地奈德組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另有研究顯示[5]，使用環(huán)索奈德既往獲準(zhǔn)劑量10 倍的日劑量，也未發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸有抑制作用。由此可見，環(huán)索奈德可作為臨床治療支氣管哮喘的有效選擇之一。對(duì)于嚴(yán)重、持續(xù)哮喘患者的研究顯示，環(huán)索奈德可減輕局部和全身不良反應(yīng)，且可位置較高抗哮喘活性，以避免患者對(duì)口服皮質(zhì)類固醇的需求，實(shí)現(xiàn)控制或改善哮喘的效果。對(duì)于成人所有嚴(yán)重等級(jí)持續(xù)性哮喘，建議劑量為每天1 次，每次80 μg。對(duì)于存在哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，無法得到控制的嚴(yán)重哮喘，需要使用強(qiáng)抗炎藥，可將該藥物劑量增加至每天160 μg。

1.2 β2受體激動(dòng)劑

1.2.1 短效β2受體激動(dòng)劑 吸入型短效β2受體激動(dòng)劑是臨床治療急性哮喘發(fā)作的首選藥物，常用的有左旋沙丁胺醇、沙丁胺醇、吡布特羅等。吸入型短效β2受體激動(dòng)劑可在3～5 min 擴(kuò)張支氣管、增加氣流量，尤其是對(duì)運(yùn)動(dòng)型哮喘也具有良好的預(yù)防作用。但需要注意臨床不良反應(yīng)，主要包括頭暈、頭痛、骨骼肌顫動(dòng)、高血糖、低血鉀等，尤其是老年支氣管哮喘患者或者高劑量吸入時(shí)發(fā)生率較高。Reddel HK等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，頻繁應(yīng)用吸入型短效β2受體激動(dòng)劑會(huì)增加臨床患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。如果頻率大于2 d/周，表明患者支氣管哮喘未得到控制，則需要吸入糖皮質(zhì)激素或增加吸入劑量。Sakata Y 等[7]的多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，分別應(yīng)用沙丁胺醇（2.5 mg）和左旋沙丁胺醇（1.25 mg）治療支氣管哮喘，結(jié)果顯示左旋沙丁胺醇組支氣管擴(kuò)張作用更佳，且患者治療耐受性相對(duì)較高。因此，臨床選擇吸入型短效β2受體激動(dòng)劑時(shí)，提倡首選左旋沙丁胺醇。

1.2.2 長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑 長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑主要包括福莫特羅和沙美特羅。但臨床不推薦單獨(dú)使用治療和控制哮喘，通常與吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，其療效優(yōu)于吸入型糖皮質(zhì)激素單獨(dú)用藥。韓迪等[8]采用低劑量吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑治療持續(xù)性支氣管哮喘，結(jié)果顯示患者臨床癥狀顯著緩解，肺功能指標(biāo)改善，哮喘發(fā)作次數(shù)減少。說明長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合用藥可一定程度提高支氣管哮喘臨床療效，值得臨床應(yīng)用。

1.3 白三烯調(diào)節(jié)劑 白三烯調(diào)節(jié)劑屬于新型哮喘治療藥物，包括半膚氨酸白三烯1 受體阻斷劑和5-脂氧合酶抑制劑，前者可阻斷氣道平滑肌和其他細(xì)胞上的半膚氨酸白三烯1 受體，減少變應(yīng)原，促進(jìn)支氣管舒張，進(jìn)一步減輕患者臨床癥狀。而5-脂氧合酶抑制劑則可阻斷白三烯合成，改善哮喘癥狀。目前，已有報(bào)道顯示[9]，白三烯調(diào)節(jié)劑具有較高的耐受性和安全性。齊留通是臨床常用藥物，但是具有一定的肝毒性，肝功能異常患者臨床不建議應(yīng)用該藥，且對(duì)于臨床用藥者應(yīng)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)。帥艷平[10]將60 例支氣管哮喘患者依據(jù)病情分為輕度、中度、重度三組，均采用孟魯司特治療，結(jié)果顯示僅輕度支氣管哮喘患者臨床癥狀、肺功能、哮喘發(fā)作頻率改善顯著，中度和重度患者效果不明顯。Manoharan A 等[11]比較了白三烯調(diào)節(jié)劑聯(lián)合吸入型糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效吸入型β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合吸入型糖皮質(zhì)激素治療支氣管哮喘的效果，結(jié)果顯示白三烯調(diào)節(jié)劑作為輔助用藥可有效降低患者哮喘癥狀，但是效果并不優(yōu)于長(zhǎng)效吸入型β2受體激動(dòng)劑。

1.4 肺表面活性物質(zhì) 肺表面活性物質(zhì)可在呼吸道內(nèi)襯液與吸入空氣之間形成襯里層，降低肺泡氣液界面表面張力，以維持肺泡的穩(wěn)定性[12]。隨著近年對(duì)支氣管哮喘病理的深入研究，進(jìn)一步明確肺表面活性物質(zhì)在哮喘病理過程中的作用，認(rèn)為肺表面活性物質(zhì)失調(diào)，可能是造成哮喘時(shí)氣道阻塞的病理機(jī)制之一。因此，采用肺表面活性物質(zhì)治療哮喘，促進(jìn)其水平恢復(fù)，可一定程度改善哮喘臨床癥狀。肺表面活性物質(zhì)治療哮喘屬于新的治療手段，其具體臨床有效性、安全性需要深入研究證實(shí)。

1.5 抗膽堿藥物 吸入型抗膽堿藥物可阻斷乙酰膽堿釋放，降低氣道內(nèi)迷走神經(jīng)的膽堿閾值，有效抑制吸入刺激引起的支氣管反射性收縮，進(jìn)一步直接或間接實(shí)現(xiàn)舒張支氣管的作用。但吸入型抗膽堿藥物對(duì)氣道炎癥無作用，不能緩解支氣管哮喘的遲發(fā)反應(yīng)。該藥物臨床不良反應(yīng)主要為口干、口苦，且吸入起效時(shí)間較慢，30～60 min 達(dá)到高峰。寧小平等[13]研究采用吸入型抗膽堿藥物與吸入型β2受體激動(dòng)劑治療支氣管哮喘，結(jié)果顯示吸入型抗膽堿藥物支氣管舒張作用弱于吸入型β2受體激動(dòng)劑。但在李劉征[14]的報(bào)道中，抗膽堿藥物與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用可增加舒張支氣管作用，且療效持久，尤其適用于夜間哮喘及痰多的哮喘患者。

1.6 茶堿類 茶堿是一種支氣管舒張劑，通過降低支氣管平滑肌張力，實(shí)現(xiàn)擴(kuò)張支氣管作用。另外，茶堿可與其他藥物發(fā)生反應(yīng)，在某些情況下可促進(jìn)機(jī)體代謝，降低血藥濃度，影響藥物治療效果。同時(shí)部分情況下又能抑制自身代謝，增加血藥濃度，引起毒副反應(yīng)，通常表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭痛、失眠等，達(dá)到中毒濃度時(shí)會(huì)引起心率失常、低血鉀，甚至是死亡。因此，應(yīng)用茶堿類藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度，確保維持在5～150 μg/ml，保證應(yīng)用的安全性[15]。目前，在臨床中新型茶堿類藥物賴氨酸茶堿和多索茶堿應(yīng)用較廣泛，其中多索茶堿作用時(shí)間長(zhǎng)，起效快，臨床癥狀和哮喘控制效果顯著，是氨茶堿的10～15 倍，并且臨床不良反應(yīng)少，安全性良好。

1.7 抗組胺藥及其他抗過敏藥物 抗組胺藥和其他抗過敏藥物治療支氣管哮喘的明確機(jī)制尚未完全清楚，其中抗過敏作用的H1受體阻斷劑主要包括阿伐斯汀、氯雷他定、西替利嗓、酮替芬等，其他抗過敏藥物主要包括奧扎格雷、他扎司特、曲尼司特等。以上藥物可用于治療輕、中度過敏性哮喘和合并鼻炎的過敏性哮喘。臨床常見副作用為中樞鎮(zhèn)靜作用，應(yīng)嚴(yán)格把控應(yīng)用指癥，預(yù)防和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。李曉蕓等[16]給予支氣管哮喘患者口服西替利嗪，結(jié)果顯示給藥30 min 后氣道阻力（Raw）、氣道傳導(dǎo)率明顯改善。由此表明，西替利嗪可使氣道阻力短時(shí)間下降，緩解支氣管平滑肌痙攣，進(jìn)一步改善氣道傳導(dǎo)率；但是其臨床應(yīng)用安全性、炎癥抑制作用有待進(jìn)一步證實(shí)。

1.8 抗IgE 抗體 抗IgE 抗體可抑制巨噬和T 細(xì)胞表面IgE 受體表達(dá)，減少嗜酸性粒細(xì)胞釋放，降低氣道的高反應(yīng)性，從而緩解哮喘癥狀。同時(shí)抗IgE 抗體可阻斷Th2 型細(xì)胞因子釋放、B 細(xì)胞分泌IgE。此類藥物的臨床常見不良反應(yīng)為頭痛、惡心、皮疹以及感染。李翠萍等[17]報(bào)道顯示，抗IgE 抗體治療支氣管哮喘，可降低血清游離IgE 水平，減少哮喘發(fā)作次數(shù)，促進(jìn)哮喘控制。同時(shí)有研究指出[18]，抗IgE 抗體治療可減少吸入型糖皮質(zhì)激素劑量，但在給藥2 h 內(nèi)可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，臨床應(yīng)用需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血清游離IgE 水平，以免IgE 濃度長(zhǎng)期降低，引起不良后果，如增加惡性腫瘤發(fā)生率。

1.9 卡介苗 卡介苗主要通過上調(diào)抗原呈遞細(xì)胞，特別是樹突細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子表達(dá)，促進(jìn)其成熟并遷移至淋巴結(jié)和脾臟，進(jìn)一步將卡介苗呈遞給免疫細(xì)胞，促進(jìn)其分泌Th1 型細(xì)胞因子，進(jìn)一步預(yù)防和治療支氣管哮喘。在動(dòng)物試驗(yàn)中[19]，卡介苗可降低敏感小氣道的高反應(yīng)性，促進(jìn)Th1 型細(xì)胞因子分泌。Nakao R 等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，接種卡介苗可促進(jìn)新生兒免疫系統(tǒng)向Th1 型細(xì)胞反應(yīng)發(fā)展；隨訪1 年發(fā)現(xiàn)，卡介苗可維持1 年以上該種反應(yīng)，進(jìn)一步提示卡介苗能夠活化記憶性T 細(xì)胞。目前，上述藥物尚處于實(shí)驗(yàn)階段，對(duì)于支氣管哮喘的預(yù)防和控制及安全性尚未完全明確。

2 總結(jié)

雖然目前哮喘尚無根治方法，但以抑制炎癥為主的規(guī)范治療能夠控制哮喘癥狀。多數(shù)哮喘患者采用常規(guī)治療方法均可很好的控制癥狀，對(duì)于癥狀輕的患者，可單用上述藥物治療，如常規(guī)劑量不能達(dá)到控制哮喘的目的，可增加劑量或聯(lián)合用藥。但在具體用藥過程中，應(yīng)依據(jù)個(gè)人體質(zhì)不同制定科學(xué)、合理的長(zhǎng)期用藥方案，盡早控制和減少哮喘發(fā)作，改善患者生活質(zhì)量。