妊娠期糖尿病的發病機制研究

郭玉玲

（天津市中心婦產科醫院產科，天津 300052）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes）是指在妊娠期首次發現或發生糖耐量異常，包括部分妊娠前已有糖耐量受損，但在妊娠期間首次發現的[1]。妊娠期糖尿病是影響妊娠預后的重要因素，也是造成不良妊娠結局的主要因素，會增加妊娠風險，嚴重時甚至會造成母嬰失去生命[2]。因此，深入研究妊娠期糖尿病發病機制，并提出針對性的防治方法，具有重要的臨床價值。本文以下主要從遺傳基因、炎性因子、脂肪細胞因子及胰島素抵抗等方面綜述妊娠期糖尿病發病機制，現綜述如下。

1 遺傳基因

1.1 人類主要組織相容性復合體基因（human major histocompatibility complex，HLA）研究顯示[3]，妊娠期糖尿病患者存在人類白細胞抗原等位基因多態性的異常表達，會導致胎兒先天抗原對母體的致敏作用受到限制，減少孕婦抗B 淋巴細胞抗體，出現母胎間免疫失衡。HLA 是參與和啟動與機體特異性免疫識別、免疫應道的重要成分之一[4]。不同國家、地域的妊娠期糖尿病患者HLA，與不同的Ⅱ類易感基因、保護基因相關。田藝等[5]研究顯示，轉錄因子7類似物2 基因的一個位點與妊娠期糖尿病的發病呈顯著相關性。HLA 表達在妊娠期糖尿病發生、發展機制中具有重要的作用，但具體的作用機制尚未完全明確，需要臨床進一步研究證實。

1.2 葡萄糖激酶基因 葡萄糖激酶主要作用是調節人體血液中葡萄糖水平，可監控血液中葡萄糖水平，但僅可在胰島B 細胞和肝細胞上表達，被做為是葡萄糖感受器和代謝信號的轉導發生器。程立子等[6]研究顯示，在葡萄糖激酶基因的259 位點單核苷酸多態性可能與妊娠期糖尿病遺傳易感性相關，而T 等位基因可能參與妊娠期糖尿病的發生、發展。Zhi X 等[7]的報道也指出，葡萄糖激酶基因啟動子30G/A 多態性與妊娠期糖尿病發生相關，且等位基因A 是其發病危險因素。因此，葡萄糖激酶基因表達異常可能誘發妊娠期糖尿病，且β 細胞和肝細胞數量的變化也可能是影響妊娠期糖尿病的病因。

1.3 磺脲類受體1 基因 人磺脲類受體1 共有17 個跨膜區與2 個胞內排列的核苷酸結合區。有研究顯示[8]，磺脲類受體第24 內含子等位基因C 和31 外顯子等位基因A 可能是妊娠期糖尿病和2 型糖尿病的易感基因。王明等[9]的研究中，對妊娠期糖尿病患者進行口服葡萄糖耐量試驗，并測定體脂含量，發現出磺脲類受體1 第24 內含子cc 基因型和31 外顯子AA 基因型通過影響體質含量在胰島素抵抗中的發揮作用。而Huang Y 等[10]的研究對153 例妊娠期糖尿病患者磺脲類受體1 基因進行分析，結果未發現該基因與妊娠期糖尿病的遺傳易感性存在關系。目前，雖有大量研究報道遺傳易感基因與妊娠期糖尿病相關性，但研究結果并不一致，存在差異，且相關遺傳易感基因存在較大差異。分析認為出現這樣的結果可能與環境因素、種族差異、樣本量等因素相關，但遺傳基因與妊娠期糖尿病的相關機制，還需進一步深入研究。

2 炎癥因子

2.1 C 反應蛋白 C 反應蛋白是臨床反應炎癥的非特異性敏感指標，人體處于外傷、感染以及炎癥疾病時，C 反應蛋白水平會顯著升高。在Huang Y 等[10]的研究中，發現血清C 反應蛋白是妊娠期糖尿病的危險因素，且與其危險性呈正相關。C 反應蛋白作為機體炎性反應的非特異性指標，能夠對機體炎性反應程度進行評估。在妊娠期的女性體內C 反應蛋白水平的提升與患者糖尿病發生率呈正比，且C 反應蛋白的升高多在妊娠初期，可能是疾病發生初始階段的影響因素。血清C 反應蛋白升高時，妊娠期糖尿病危險性會顯著增加。因此，臨床可將C 反應蛋白作為預測妊娠期糖尿病的獨立危險因素，但是與妊娠期糖尿病之間的確切關系、具體機制有待進一步研究。

2.2 白細胞介素-6 白細胞介素-6（IL-6）是一種機體炎癥因子，可調控凋亡，從而可調節脂肪和肌肉組織的總量。鄭明燕等[11]的研究證實，IL-6 參與妊娠期糖尿病的發病。而劉瑩等研究顯示[12]，發現妊娠期糖尿病患者血清內IL-6 水平、腫瘤壞死因子-α 水平顯著升高。由此表明，妊娠期糖尿病的發生、發展可能與IL-6、腫瘤壞死因子-α 水平有密切關系。妊娠期糖尿病早期，會IL-6 過度表達，從而促進胰島素分泌，導致高胰島素血癥發生。Bao W 等[8]的報道顯示，在妊娠糖尿病女性血清、胎盤組織中的含量顯著高于正常妊娠女性，該結論也進一步表明IL-6 是誘發妊娠糖尿病的主要因素。而隨著IL-6 的不斷升高，增加到某一定程度時，會抑制胰島素分泌，并且造成胰島B 細胞損傷，加重糖尿病，形成惡性循環。此外，IL-6 會促進腫腫瘤壞死因子-α 產生，而腫瘤壞死因子-α 也可能是引發妊娠糖尿病的重要因素。

2.3 纖溶酶原激活物抑制劑A 型 纖溶酶原激活物抑制劑A 型（PAI-1）是纖溶系統的主要抑制劑，可在纖維細胞、平滑肌細胞、內皮細胞、炎癥細胞、肝細胞以及胎盤細胞表達，占纖溶酶原激活物抑制劑活性的60%以上。PAI-1 過度表達會造成纖維蛋白積聚、胎盤功能不足，影響胎兒安全。相關研究指出，PAI-1 是由381 個氨基酸組成的單鏈糖蛋白，是蛋白酶抑制劑的絲氨酸家族。通常情況下孕期血漿中PAI-1 水平會逐漸升高，到33～41 周會達到最大值，是非妊娠期的3 倍多[13]。而在產后5～8 周PAI-1 水平會下降至妊娠前水平。胎盤中PAI-1 的表達多存在于蛻膜層外膜細胞的滋養層，尤其是絨毛膜和絨毛膜絨毛中。王秋鳳等[14]的報道顯示，妊娠早期糖尿病患者血清PAI-1 水平高于正常妊娠者。但也有學者持不同觀點，具體的機制需要臨床不斷的探索證實。

3 脂肪細胞因子

3.1 瘦素 瘦素是肥胖基因的蛋白產物，主要是由脂肪組織合成和分泌的。有研究指出[15]，胎盤、胎兒也可產生瘦素，瘦素可能有助于降低胰島素敏感性，但是不會增肌胰島素抵抗妊娠期糖尿病的發展。胰島素和瘦素存在一定的相互作用，瘦素可抑制胰島素分泌，胰島素刺激瘦素產生，且瘦素水平與胰島素水平、體質量指數呈正相關，而胰島素抵抗與以上指標呈負相關。在妊娠期糖尿病的研究中，發現患者存在胰島素、瘦素、血糖水平升高，且存在瘦素抵抗、胰島素抵抗。脂肪-胰島素內分泌軸失調可能是妊娠期糖尿病的發病機制，并參與其發生、發展過程。同時在藺建娟等[16]的研究顯示，妊娠期糖尿病患者瘦素水平高于正常妊娠者，該結論提示妊娠期糖尿病者存在瘦素水平異常升高，且進一步提示瘦素水平異常升高與糖耐量異常有關，具體的相關性還未完全明確。因此，瘦素水平作為妊娠期監測指標和糖尿病預測的重要指標。

3.2 脂聯素 脂聯素主要是由脂肪細胞產生的抗炎脂肪因子，其低水平表達與肥胖、2 型糖尿病中的胰島素抵抗相關。在李秀娟等[17]的隨機對照組研究中，妊娠期糖尿病患者脂聯素水平低于正常孕婦（P＜0.05），提示妊娠早期脂聯素水平降低與妊娠期糖尿病的發生、發展相關。同時吳燕華等[18]的研究中指出，脂聯素水平與新生兒體重呈負相關，進一步表明孕婦體內脂聯素高水平表達可降低妊娠期糖尿病的發生率，還可降低巨大兒的發生。對此，可加強妊娠期期間脂聯素水平的監測，以及時發現，并給予針對性的干預，從而有效預防妊娠期糖尿病和巨大兒的發生。

3.3 抵抗素 骨骼肌細胞、干細胞以及脂肪細胞均會受到抵抗素的作用，可降低其對胰島素的敏感性。抵抗素可能通過改變胰島素抵抗指數從而誘發妊娠期糖尿病的發生。妊娠婦女胎盤組對抵抗素蛋白的表達明顯高于妊娠腹部組，抵抗素蛋白與穩態模型評估方法判定機體存在胰島素抵抗的程度、體內脂肪百分比、空腹血糖呈正相關[10]。同時余穎等[19]的研究，也正是抵抗素參與妊娠期糖尿病胰島素抵抗的發生。因此，可將血漿抵抗素水平作為評價妊娠期糖尿病胰島素抵抗的敏感指標。

3.4 脂肪細胞脂肪酸結合蛋白 脂肪細胞脂肪酸結合蛋白是脂肪酸結合蛋白家族的成員，與飽和或不飽和長鏈脂肪酸、脂質有較高的親和力，會參與脂肪酸的吸收、代謝、轉運。由此可見，在糖脂代謝、炎性反應中具有重要的作用。因此，脂肪細胞脂肪酸結合蛋白在妊娠期糖尿病中發揮著重要的作用。而朱自強等[20]的研究也證實，脂肪細胞脂肪酸結合蛋白在代謝綜合征、心血管疾病、妊娠期糖尿病等疾病中發揮重要作用，但具體的作用價值還未明確。目前，臨床關于脂肪細胞脂肪酸結合蛋白與妊娠期糖尿病的相關研究較少，不希望隨著今后的不斷研究有所突破，為妊娠期糖尿病的診治提供新的方向。

4 胰島素抵抗

胰島素抵抗是妊娠期糖尿病的主要發病機制之一。隨著妊娠期機體葡萄糖需求量不斷增加，孕婦機體內發生胰島素抵抗，且隨胰島素分泌表現出相對不足，從而會誘發妊娠期糖尿病的發生。目前，關于胰島素抵抗產生的機制尚未明確。周萍等[21]認為，妊娠期糖尿病患者炎性因子、氧化應激水平與胰島素抵抗有密切的關系。而商敏[22]研究認為，甲亢與妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗發生密切相關。關于胰島素抵抗的相關觀點較多，但是存在較大爭議。妊娠期間孕婦胎盤會增加泌乳素、雌激素、孕激素、腎上腺皮質激素等的分泌，會進一步加重胰島素抵抗，從而會造成高糖毒性損傷胰島B 細胞。妊娠期間孕婦對胰島素的需求量增加，更容易發生胰島素缺乏而誘發妊娠期糖尿病。另外，蔣惠玲等[23]研究顯示，妊娠期糖尿病患者產后仍然會伴隨慢性胰島素抵抗。孕婦在孕期胰島B 細胞受損，產后受損后仍然未能恢復，從而胰島B 細胞功能下降，存在發展為2型糖尿病的風險。因此，胰島素抵抗在妊娠期糖尿病發生、發展中具有重要的作用，且可增加產后2 型糖尿病發生風險。應重視胰島素抵抗，在孕期給予針對性的干預，確保母嬰安全。在產后給予積極的治療，以促進受損胰島B 細胞功能恢復，預防產后2型糖尿病的發生。

5 總結

妊娠期糖尿病是妊娠期婦女常見的并發癥，嚴重危害母嬰健康，且不會隨著妊娠的結束而恢復。同時妊娠期糖尿病與遺傳基因、炎性因子、脂肪細胞因子以及胰島素抵抗等密切相關，但是以上因素具體作用加之和相關性還不完全明確。加之個體差異較大，影響因素較多，妊娠期糖尿病的篩查難度較大，又有待于不斷地研究，進一步闡明妊娠期糖尿病發病機制，實現早發現、及時干預的目的，從而確保母嬰安全、改善母嬰預后。