沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭中的應用現狀

王晨青，李婧煒

（大理大學藥學，云南 大理 671000）

近年來有研究發現心力衰竭（heart failure，HF）是我國患者住院的主要原因，再入院風險高，為社會、家庭都帶來了沉重負擔[1]。臨床上針對心力衰竭的藥物治療包括如利尿劑（氫氯噻嗪），β 受體阻滯劑（如美托洛爾、比索洛爾），醛固酮受體抑制劑（螺內酯），依那普利（ACEI），血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB）等。盡管目前對于心力衰竭的治療有了很多突破，但在治療后患者5 年生存率仍然不足50%[2]。創新型藥物是醫藥行業長久發展的動力，其中沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril valsartan）2017 年該藥在我國批準上市，其用于臨床治療心力衰竭有較好的效果。2018 年，相關機構根據中國國情和臨床需求對《中國心力衰竭診斷和治療指南》進行了重大更新，指南推薦沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB 類藥物，旨在使心衰的發病率及死亡率進一步降低[3]。沙庫巴曲纈沙坦也已經被納入歐美指南的創新藥，同時也被列為Ⅰ類推薦[3]。雖然目前該藥已上市應用，但因時間較短，其具體應用還存在爭議，基于此，本文針對沙庫巴曲纈沙坦在三種類型心力衰竭的應用現狀展開綜述，旨在為臨床治療心力衰竭提供參考依據。

1 沙庫巴曲纈沙坦的作用機制

沙庫巴曲纈沙坦是一種復合物，由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和纈沙坦以1∶1 比例組合而成，是血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑，二者在利尿利鈉、舒張血管、抑制心室重構、保護腎臟功能、逆轉心肌肥厚作用具有協同機制。

利鈉肽與相應的受體結合，提高鳥苷酸環化酶水平，導致傳導信號通路激活，從而可以降低血管阻力，抑制心肌重構，保護心臟功能。當心室肌無力時釋放B 型鈉尿肽原（proBNP），入血后可分裂為血漿-N 末端B 型利鈉肽前體（NT-pro BNP），它的穩定性更好，半衰期更長，更適宜監測慢性心力衰竭[4]。沙庫巴曲（可迅速代謝為LBQ657）能抑制腦啡肽酶對緩激肽、利鈉肽、腎上腺髓質素、血管緊張素Ⅱ等多種肽類的降解，使其提高機體肽的水平從而達到心腎保護作用[5]。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-Angiotensin-aldosterone system，RAAS）系統過度活躍會引起相應的心血管組織不良反應，抑制RAAS 系統一直是心力衰竭治療研究的重點。纈沙坦可抑制RAAS 系統，達到擴張血管、減輕水鈉潴留、改善血流動力學、逆轉心肌重構、抑制交感神經活性等作用[6]。腦啡肽酶抑制劑舒張腎小球的入球小動脈，增加腎髓質血流量，促進利尿利鈉，同時RAAS 拮抗劑對腎臟有害作用進行阻斷，從而保護了腎臟功能[7]。腦啡肽酶抑制劑可以降低心衰患者促纖維化信號傳導的標記物。此外，腦啡肽酶的抑制劑對延緩心衰患者（尤其是伴有糖尿病的患者）的腎臟進展有積極意義。

利鈉肽系統（natriuretic peptide system，NPs）與RAAS 系統存在交互作用，對于心力衰竭患者的血液動力學改變與心臟重塑有著重要作用，進而促進心衰的惡化，因此阻止兩者產生交互作用意義重大。沙庫巴曲纈沙坦將腦啡肽酶抑制劑和RAAS 抑制劑兩者聯合使用，二者協同擴張血管、維持理想的水鈉平衡、保護腎臟、減少心臟的前后負荷等，具有獨特用藥模式，提供了心力衰竭用藥新思路。

2 沙庫巴曲纈沙坦在三種慢性心力衰竭中的應用

2.1 沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF 中的應用 射血分數降低性心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）＜40%在老年中發病率高、預后差。在臨床上使心臟恢復活力是一項非常艱巨的任務，也是現代醫學最大的挑戰。沙庫巴曲纈沙坦在治療射血分數降低性心衰中，可明顯降低患者NT-proBNP 的水平、心力衰竭住院率，大大提高患者的生存質量。在以往的實驗中，ACEI 類藥物被證明可以降低死亡風險，但有研究發現[8]，當ACEI 藥物同β 受體阻滯劑或鹽皮質激素受體拮抗劑一起使用會使心力衰竭患者死亡率增加。McMurray JJ 等[9]研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦使心力衰竭住院率降低。與依那普利相比，ARNI 不僅大幅度減輕心力衰竭患者的癥狀和活動耐量，而且使患者的猝死率在ACEI 基礎上進一步降低20%。另外，ARNI 還可使NT pro-BNP 始終保持較低水平。Zile MR 等[10]研究發現，31%的患者NT-proBNP 水平明顯降低，且其中位數降低幾乎是應用依那普利治療HFrEF 的2 倍。Morillas-Climent H 等[11]研究也發現沙庫巴曲纈沙坦有明顯降低NTproBNP，升高射血分數，改善心功能等級的作用。由此證明沙庫巴曲纈沙坦在靶劑量治療中是有效的。研究發現，NT-proBNP 顯著降低的患者心血管死亡率或心力衰竭住院率較低，對HF 患者的診斷、“控制”、評估預后有著重要意義，提示沙庫巴曲纈沙坦治療HFrEF 的療效優于依那普利。

Januzzi JL 等[13]研究證實了沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低患者的NT-proBNP 水平，其速度均與心臟逆向重塑相關。另外研究發現將沙庫巴曲纈沙坦取代ACEI 應用于新發心衰患者的作用更大，可使患者明顯獲益。2019 年歐洲心臟病學會年會指出，對于ADHF 住院患者，無論既往是否有心衰史，院內起始應用沙庫巴曲纈沙坦可更大程度的降低患者NT-proBNP 水平，同時顯著改善其臨床結局，具有較好的安全性[14]。最近國內也進行了多個單中心小樣本量的觀察性研究，證實HFrEF 患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療后血漿NT-proBNP 水平顯著降低[12]。

總之，沙庫巴曲纈沙坦在治療射血分數降低性心衰患者中可顯著降低患者血漿NT-proBNP 水平和心力衰竭住院率，升高射血分數，改善其心功能等級。目前沙庫巴曲纈沙坦有效性顯著，被廣泛用于治療射血分數降低性心衰。2016 年歐美HF 治療指南將沙庫巴曲纈沙坦進行Ⅰ類推薦，2018 年我國抗HF 治療指南將沙庫巴曲纈沙坦作為慢性HF 治療的一線用藥，2019 年歐美專家共識將沙庫巴曲纈沙坦作為急性失代償性HF 住院患者院內起始治療的一線藥物。可以看出，沙庫巴曲纈沙坦在治療心力衰竭中的獲益受到國內外的廣泛認可。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF 中的應用 射血分數保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）與HFrEF 的臨床表現相類似，兩者的根本區別就在于射血分數（ejection fraction，EF）不同。前者左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF） 大于40%～50%。生物標志物在HFrEF 之間的相互作用主要是心臟舒展，而在HFpEF 生物標志物的相互作用主要是炎癥因子[15]。HFpEF 患者占總的心力衰竭患者的40%～71%，它的預后與HFrEF 患者也相似[16]。但HFpEF 的病理生理學與HFrEF 不相同，其特征是心肌松弛受損，左室僵硬，動脈僵硬增加[16]，主要原因是由成纖維細胞的激活與心肌細胞外基質（ECM）的合成或異常沉積引起的心肌纖維化。沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低HFpEF 患者血清NT-proBNP 水平，對患者的心功能、腎功能都能起到一定的保護作用。Jnne PA 等[17]研究證實，沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低患者NTproBNP，同時在NYHA 分級、EGFR 和左房大小和左房容積等方面也有非常積極的意義，有望延緩和逆轉HFpEF 心衰患者的心室重構進展。Voors AA等[18]的后續研究證實了沙巴曲纈沙坦對腎功能的保護作用，其可降低HFpEF 患者血清肌酐水平。對于射血分數保留型心衰同時伴有腎功能下降的心衰患者來說，在治療心衰保護心臟的同時，對腎臟也起到了保護作用。Cunningham JW 等[19]研究證明了沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF 患者心臟恢復過程的有利作用，參與這項研究的HFpEF 患者循環生物標記物升高，反映ECM 穩態異常，而沙庫巴曲纈沙坦使CITP標記物升高，提示可能會對患者預后產生不利影響。但短期的變化是由膠原降解所致，這可能促進更正常的ECM 穩態。總之，此研究表明在射血分數保留的患者中，使用沙庫巴曲纈沙坦治療效果更好，并具有重要的預后評估價值。

總之，沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低射血分數保留性心衰患者的NT-ProBNP 水平，在改善患者心功能等級的同時可以保護患者的腎功能。基于HFpEF特殊的發病機制，炎癥因子及抗纖維化方向可進一步考察，治療上也可采取治療心血管疾病和炎癥因子控制的方法，真正實現個體化治療。目前沙庫巴曲纈沙坦在射血分數保留性心衰的治療已有部分小樣本研究，但其安全性和有效性還需要經過大規模、多中心的臨床試驗研究去驗證。同時HFpEF 的診斷對于臨床醫生是一個重大的挑戰，最新的研究提示，NT-proBNP 在HFpEF 患者中并不是一種理想的生物標志物。

2.3 沙庫巴曲纈沙坦在HFmrEF 中的應用 臨界范圍的心衰又稱為射血分數中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF），是指LVEF 在40%～49%的心衰，這一范圍被視為心力衰竭發展的“灰色區域”[3]。2016 年ESC 心力衰竭指南采用了HFmrEF 這個術語，正式引入了這種新的心力衰竭表型，表明HFmrEF 已作為一個獨立個體進入研究。HFmrEF 患者的生物標志物介于HFpEF與HFrEF 之間，其可能在心肌牽拉重構、心肌缺血損傷、炎癥刺激等的綜合作用下出現心臟收縮、舒張功能異常。因腦啡肽酶也可以降低血管緊張素，故單純利用腦啡肽酶抑制劑也會引起血管緊張素水平升高，從而使得血管收縮，抵消了由利肽鈉引起的血管舒張功效，而沙庫巴曲纈沙坦可以很好的解決這個問題，并顯著改善HFmrEF 患者的癥狀。胡小露等[21]顯示，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低HFmrEF 患者因心衰引起的再住院生存率，同時可有效逆轉HFmrEF 患者心室重構，改善患者心功能、臨床癥狀及預后。但此研究并沒有回訪出院后患者的射血分數，因此具有一定的局限性。陳存芳等[22]研究發現沙庫巴曲纈沙坦可使累積無因心衰再住院生存率明顯升高，顯著改善患者NT-proBNP 水平。證明沙庫巴曲纈沙坦能有效逆轉HFmrEF 患者心室重構，改善患者心功能，并可改善患者臨床預后[23]。蒲軍亮等[24]研究發現，沙庫巴曲纈沙坦與美托洛爾聯合使用具有顯著的療效，二者協同使用可促進患者血管擴張，增加尿鈉排出、降低機體醛固酮的釋放并進一步抑制心肌重構，最終改善患者的生存率。除此以外，Schwartz RG 等[25]研究也發現沙庫巴曲纈沙坦可改善患者NYHA 心功能分級及臨床癥狀，有效逆轉HFmrEF 患者的心室重構。

心血管死亡和因心衰再住院是反映心衰患者預后的重要指標，相對于ACEI/ARB，沙庫巴曲纈沙坦能更有效的逆轉HFmrEF 患者的心室重構，改善患者心功能，提高臨床療效，并可降低HFmrEF 患者的心衰再住院率和心血管死亡率，最終改善患者臨床預后。目前研究認為，沙庫巴曲纈沙坦鈉具有良好的安全性，與血管緊張素轉換酶抑制劑相比，其不增加嚴重的血管性水腫、腎功能損害、高血鉀、咳嗽等不良反應。

3 總結

沙庫巴曲纈沙坦在三種類型的心力衰竭中的應用已經得到了廣泛的認可，其能夠進一步降低患者心血管死亡風險及其他終點事件的發生風險，在改善心功能的同時保護腎功能，最終改善患者臨床癥狀及預后。總之，沙庫巴曲纈沙坦的出現為心力衰竭的治療提供了新的方向，它的潛在價值也非常值得關注的。相信隨著對沙庫巴曲纈沙坦的進一步研究，可以挽救更多的心力衰竭患者。