神經炎癥在動脈瘤性蛛網膜下腔出血后早期腦損傷中的作用

廖藝斐，張慧，鄒良玉

動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）平均發病年齡為50歲，年發病率為9.1/10萬，約12%的患者在就醫前死亡，48 h死亡率約33%，30 d死亡率約30%，幸存者中約50%遺留永久性殘疾[1]。早期腦損傷（early brain injury，EBI）被定義為aSAH發生后最初72 h內、腦血管痙攣出現之前的一系列病理性腦損害，包括顱內壓升高、血腦屏障破壞、腦血流自主調節異常、微循環障礙、離子穩態及細胞因子失衡、神經細胞凋亡等諸多方面[2]。研究發現EBI與aSAH患者不良預后顯著相關[3]。目前EBI的發病機制尚不明確，但是多項研究提示神經炎癥與EBI密切相關[4-7]。本文探討神經炎癥在aSAH后EBI中的作用機制，以尋找干預EBI的潛在靶點，為探索新的治療方法及改善預后提供重要方向。

1 神經炎癥介導神經元凋亡

1.1 紅細胞降解產物誘導神經炎癥介導神經元凋亡 aSAH后，進入蛛網膜下腔的紅細胞降解產物通過誘導炎癥因子合成和分泌、激活炎癥級聯反應等途徑介導神經元凋亡導致EBI。動脈瘤破裂后大量血液流入蛛網膜下腔，血液內的紅細胞降解后釋放出大量具有生物活性和潛在毒性的分子，包括血紅蛋白、高鐵血紅蛋白、血紅素等[8]，這些代謝產物在驅動神經炎癥介導aSAH后神經元凋亡中起著重要作用。一方面，游離血紅素誘導神經膠質細胞活化，分泌炎癥因子（IL-1α和IL-1β），引起局部炎癥反應導致神經元凋亡，影響腦組織代謝及神經細胞功能[9]。另一方面，紅細胞釋放的代謝產物可引發氧化應激損傷并打破腦脊液微環境中促炎及抗炎因子間的動態平衡，通過炎癥級聯反應的活化加速組織損傷。血紅蛋白和血紅素是Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）的配體[8]，而TLR4已被證實為促進EBI炎癥的主要受體之一。TLR4介導下游炎癥信號通路激活，包括核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）、髓系分化初級應答蛋白88（myeloid differentiation primary-response protein 88，MyD88）/Toll受體相關干擾素激活劑（Toll receptor associated activator of interferon，TRIF）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途徑的激活[10]。NF-κB是TLR4下游參與炎癥反應的重要轉錄因子，NF-κB激活后啟動促炎基因的轉錄，導致促炎因子表達和釋放，最終引起神經元凋亡[10-11]。

1.2 小膠質細胞誘導神經炎癥介導神經元凋亡aSAH后小膠質細胞被激活，釋放促炎因子、氧化代謝物等物質介導神經元凋亡導致EBI。小膠質細胞是中樞神經系統的固有炎癥調節細胞，在aSAH發生數分鐘內可迅速被激活并引起炎癥反應[12]，被激活的小膠質細胞通過兩種不同極化狀態協調神經炎癥，小膠質細胞M1表型常與促炎作用相關，而M2表型與抗炎和組織修復相關[13]。

aSAH后被激活的小膠質細胞通過增生而上調血管內皮細胞黏附因子的表達，誘導炎癥細胞進入蛛網膜下腔，介導促炎細胞因子（IL-1β、TNF-α）和氧化代謝物的表達和釋放，從而引起EBI[8，11]。TNF-α是星形膠質細胞、小膠質細胞和神經元在多種內在和外在刺激時合成并釋放到大腦中的一種促炎細胞因子，通過調節突觸信號傳導，改變突觸可塑性，在突觸水平誘導結構變化導致神經元損傷。TNF-α通過激活突觸前后神經元細胞膜上表達的TNF表面受體（TNF receptor，TNFR）直接調節神經元功能，誘導神經元凋亡。TNF-α與TNFR1結合誘導TNFR相關死亡結構域（TNFRassociated death domain，TRADD）和Fas相關死亡結構域（Fas-associated death domain，FADD）結構改變，TRADD復合物募集銜接蛋白TNFR相關因子2（TNFR-associated factor 2，TRAF2），FADD刺激半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-8（caspase-8）激活，TRAF2通過生成NF-κB或MAPK直接激活炎癥級聯反應，并通過募集FADD激活caspase-8傳遞細胞凋亡信號導致神經元凋亡[14]。此外，小膠質細胞還可激活星形膠質細胞發揮促炎作用，進一步導致顱腦損傷[11]。

除了誘導炎癥因子導致腦損傷，小膠質細胞被激活后還可獲得吞噬功能清除有害物質，減輕炎癥反應對腦組織造成的傷害。aSAH后被激活的小膠質細胞使血紅素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）水平上調。HO-1是一種細胞保護分子，對維持細胞內環境穩態至關重要。HO-1將aSAH后釋放的游離血紅素降解為膽綠素、鐵和CO。降解產生的CO能夠增強小膠質細胞對紅細胞的吞噬作用，減少游離血紅素產生，從而減少因紅細胞分解產生的毒性物質及其誘導的神經炎癥對大腦造成的損害[15]。

由于小膠質細胞激活后具有損傷和保護腦組織的雙面作用，促進小膠質細胞向M2型轉化，抑制小膠質細胞向M1型轉化，可能是aSAH后抗炎治療的靶點。Gao等[16]的研究顯示，姜黃素可通過抑制TLR4信號傳導途徑促進小膠質細胞向M2型轉化，減輕aSAH小鼠的神經炎癥反應。載脂蛋白E通過抑制Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號傳導與轉錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）信號通路減少小膠質細胞向M1型轉化，發揮神經保護作用，減輕小鼠aSAH后的早期腦損傷[17]。目前尚不清楚小膠質細胞的保護作用及損傷作用如何轉化，未來需要更多的研究以小膠質細胞為治療靶點探索aSAH治療新方向。

2 神經炎癥介導血腦屏障破壞及早期腦水腫

神經炎癥可通過改變星形膠質細胞功能破壞血腦屏障引起腦水腫導致aSAH后EBI。星形膠質細胞是中樞神經系統的支持細胞，通過釋放分泌性糖蛋白sonic hedgehog（Shh）維持血腦屏障的完整性[11]。動物研究發現，aSAH后促炎細胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平升高[5]。如IL-1β，一方面可通過抑制星形膠質細胞釋放Shh蛋白破壞血腦屏障[11]；另一方面，可通過激活MAPK信號通路，誘導星形膠質細胞產生MMP-9[18]，降解緊密連接蛋白破壞血腦屏障，而MMP-9還可以激活促炎信號，觸發正反饋通路加強炎癥反應，進一步加重EBI[8，19]。血腦屏障的破壞及通透性增加可導致腦水腫，還可使有害血液成分及炎性細胞流入腦實質內，從而加劇腦損傷[20]。

aSAH后早期腦水腫除了與神經炎癥引起的血腦屏障破壞有關，還與水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）的異常分泌有關[21]。AQP4在顱內分布廣泛，是腦實質和腦室交界處的星形膠質細胞足突所表達的一種水通道蛋白，主要作用是介導自由水被動跨膜轉運，維持細胞內外液體滲透壓平衡，AQP4水平升高與腦水腫有關[21]。動物研究發現炎性細胞因子（TNF-α、IL-1β等）可上調AQP4的表達[22]，升高AQP4蛋白水平，引起腦水腫，導致EBI[23]。

3 神經炎癥介導微血管功能障礙

神經炎癥通過誘發內源性血管調節失衡、微血栓形成等機制導致微血管功能障礙，降低腦灌注引發aSAH后EBI。aSAH后外周免疫炎性細胞也參與中樞神經系統免疫炎癥反應，導致腦損傷加重。動物研究發現，aSAH后48 h腦實質內細胞因子和趨化因子mRNA表達增加[6]，誘導中性粒細胞進入顱內并黏附于微脈管系統中[24]，中性粒細胞釋放過氧化物酶催化產生次氯酸，次氯酸與具有維持小動脈直徑作用的NO發生氧化應激反應，導致局部NO水平降低，干擾內源性血管收縮劑內皮素-1（endothelin-1，ET-1）和血管擴張劑NO的平衡，致使血管舒張功能減弱，從而引起早期大腦皮質灌注不足；進入顱內的中性粒細胞可導致顱內IL-1β、TNF-α表達增加，誘發神經炎癥介導神經元凋亡，進一步加重EBI[8，25]。此外，動物實驗發現炎癥因子還可激活凝血因子導致微血栓形成，進一步降低腦灌注，造成腦缺血事件發生和神經元細胞死亡[26]。

4 總結及展望

神經炎癥通過促進神經元凋亡，激活星形膠質細胞破壞血腦屏障導致腦水腫，募集外周中性粒細胞黏附于顱內微脈管系統引起血管舒張障礙和微血栓形成導致腦皮質灌注不足等機制，在aSAH后EBI的發生發展中發揮重要作用。aSAH后早期給予抗炎或抗細胞因子治療也許能夠通過抑制神經炎癥減輕EBI，改善aSAH患者預后。目前，已有部分動物實驗成功通過調節神經炎癥過程中不同靶點治療aSAH后EBI：芹菜素通過抑制aSAH大鼠TLR4介導的炎癥途徑保護血腦屏障并減輕EBI[27]；IL-1受體拮抗劑通過阻斷大鼠aSAH后血紅素驅動的炎癥反應而起到保護作用[28]；瑞舒伐他汀和富氫鹽水通過抑制NF-κB減輕炎癥反應，達到減輕大鼠aSAH后EBI作用[29-30]。應用針對神經炎癥不同靶點的藥物減輕EBI可能是治療aSAH的新方向，但由于人類和動物aSAH后EBI的產生機制可能不完全相同，因此，通過抑制神經炎癥改善aSAH患者預后的治療能否應用于臨床尚需進一步研究。

【點睛】神經炎癥可能通過介導神經元凋亡，破壞血腦屏障引起腦水腫，導致微血管功能障礙參與aSAH后EBI。應用針對神經炎癥不同靶點的藥物減輕EBI可能是治療aSAH的新方向。