肝硬化并門靜脈血栓診療進展

韓朝,吳清明

(武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院消化內科,武漢430000)

門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)是指門靜脈主干和(或)其分支形成的血栓,可分為急性門靜脈血栓(acute portal vein thrombosis,aPVT)和慢性門靜脈血栓(chronic portal vein thrombosis,cPVT)[1-2]。aPVT形成使血管完全閉塞可導致內臟充血和局部缺血，患者通常表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐、胃腸道出血、發(fā)熱、敗血癥以及乳酸性酸中毒，如果血流最終不能恢復，可導致嚴重并發(fā)癥甚至死亡[3]。而在cPVT患者中，只要側支循環(huán)充分建立或門靜脈海綿狀變性(門靜脈海綿狀血管瘤)形成，患者通常無癥狀或表現(xiàn)出與門靜脈高壓相關的癥狀，包括食管胃底靜脈曲張、胃腸出血、門靜脈高壓性胃病、腹水、脾腫大并全血細胞減少等[4]。PVT作為肝硬化的嚴重并發(fā)癥在臨床上越來越常見。一項薈萃分析表明，與其他病因相比，非酒精性脂肪性肝炎引起的肝硬化形成PVT的風險可能更高[5]，而如果這一發(fā)現(xiàn)得到證實，PVT的發(fā)生率將會更高。由于肝硬化存在嚴重的凝血功能障礙及并發(fā)癥，PVT的治療一直困擾著人們。近年來隨著研究的不斷深入，抗凝治療逐漸被提出，且效果良好、不會增加出血風險，可用于PVT的治療；此外，介入治療、溶栓、手術肝移植也可作為治療的選擇。現(xiàn)就近年來關于PVT治療方面的研究進展予以綜述，以期為PVT的治療提供選擇。

1 肝硬化并PVT的診斷

影像學檢查對PVT的診斷至關重要，適當?shù)挠跋駲z查方法取決于多種因素，包括患者病情嚴重程度、病史及臨床可疑。大部分肝硬化并PVT在常規(guī)超聲檢查、CT或磁共振檢查中偶然發(fā)現(xiàn)；也有部分在肝失代償期或患者發(fā)生腹痛后確診[4]。PVT檢查首選超聲，具有快速、經(jīng)濟且無輻射的特點，對于完全性PVT，靈敏度約為90%；對于部分性PVT，靈敏度約為50%[6]。超聲在評估血栓進入腸系膜循環(huán)程度方面受限，且對操作員的依賴性很高，圖像質量還取決于患者體位及腸內氣體量[7]。對比增強超聲診斷PVT的靈敏度也較高，不僅可以明確PVT的范圍，而且可以評估潛在的惡性腫瘤及其他后遺癥[1,8]。當肝細胞癌侵犯PVT時，門靜脈增大>23 mm，超聲增強可作為惡性PVT的可靠診斷標準，而對于不確定的病灶仍需要進行組織學確認[9]。CT和磁共振成像也可提供有關血栓范圍的信息以及血栓入侵鄰近組織或器官的相關線索，在肝硬化并PVT診斷中也具有一定的價值。對于存在PVT形成危險因素如門靜脈流速降低、肝功能惡化、脾切除術、肝移植、凝血因子Ⅴ突變、凝血酶原G20210A突變、門靜脈側支血管流量增加以及使用非選擇性β受體阻滯劑[10]的肝硬化患者，應定期行影像學檢查，盡早診斷并及時治療。確診PVT后，必須行上消化道內鏡檢查以評估食管靜脈曲張是否存在及其程度[11]。

2 肝硬化并PVT的治療

目前關于肝硬化并PVT的治療國內外尚未形成統(tǒng)一的指南和共識。肝硬化并PVT治療的主要目的是再通阻塞的門靜脈及預防新生血栓形成，避免慢性血栓及血栓蔓延出現(xiàn)，預防并發(fā)癥，延長患者生存期。近年來肝硬化并PVT的治療方式有抗凝治療、溶栓治療、經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)及手術治療。

2.1抗凝治療 抗凝藥物是一種價格低廉，廣泛應用于治療或預防各種血栓栓塞性疾病的藥物。2017年第七屆國際肝病凝血研究會議提出，對于某些代償性肝硬化內臟靜脈血栓形成者，抗凝可能是一種安全有效的治療策略[12]。2019年我國最新肝硬化診治指南[2]也提出，aPVT的主要治療措施為藥物抗凝。目前臨床上使用的抗凝藥物主要有低分子肝素、維生素K拮抗劑、新型的口服抗凝藥物。近年來研究顯示，抗凝藥物治療肝硬化并PVT安全有效。Rodriguez-Castro等[13]的研究顯示，依諾肝素抗凝治療肝硬化并PVT的總體緩解率為66%。另一項研究使用低分子肝素治療肝硬化并PVT 6個月后，總體再通率為61.5%，表明抗凝治療有效，但晚期肝硬化及抗凝不及時會降低低分子肝素的作用[14]。有學者使用達肝素鈉(2 500 U/d)抗凝治療肝硬化并PVT 2周并使用華法林維持治療，結果顯示，49%的患者完全緩解，33%的患者部分緩解，未發(fā)生不良事件[15]。因此，抗凝治療有效，而華法林可改善預后。一項關于利伐沙班與華法林抗凝治療肝硬化并PVT的隨機對照研究顯示，利伐沙班治療組85%的患者達到了完全緩解，未出現(xiàn)大出血、肝功能異常、死亡或復發(fā)等情況，而華法林治療組45%的患者達到完全緩解，但出現(xiàn)了并發(fā)癥。由此可見，利伐沙班治療的安全性及有效性較高[16]。以上研究顯示，肝硬化并PVT抗凝治療有效,大部分患者的門靜脈達到再通。

各種藥物都有優(yōu)勢和局限性。低分子肝素作用持續(xù)時間較短，并可以輕松且準確地調整劑量，但其藥動學受腎小球濾過率的影響較大，且需要每日皮下注射，患者耐受性較差，尤其是在肝硬化患者中，由于抗凝血酶Ⅲ含量低，可能發(fā)生肝素耐藥性[6]。使用維生素K拮抗劑幾天后機體才能自發(fā)恢復正常的凝血功能，其日劑量是根據(jù)國際標準化比率值調整，但肝硬化患者中維生素K拮抗劑的抗凝作用可能有所改變，進一步增加肝硬化出血風險，并且維生素K拮抗劑可導致國際標準化比值延長并干擾終末期肝病模型評分，因此長期用于肝硬化抗凝治療困難較大[17]。口服抗凝藥物在許多臨床環(huán)境中是替代維生素K拮抗劑優(yōu)先考慮的藥物，但其在肝硬化患者中的作用機制仍不清楚，因為大部分的隨機臨床試驗表明直接口服抗凝藥物對治療患有嚴重肝病的患者療效較差[18]。Loffredo等[19]的一項薈萃分析表明，與未接受抗凝組相比，接受抗凝組(低分子肝素或華法林治療)肝硬化并PVT血栓再通增加，患者血栓進展減少，無過多的主要和輕微出血，靜脈曲張出血的發(fā)生率低，抗凝劑治療肝硬化并PVT安全有效。Senzolo等[20]的前瞻性隊列研究顯示，抗凝治療能降低血栓形成風險，不會增加出血風險，并與失代償患者的死亡風險較低有關。另一項研究比較了使用與不使用維生素K拮抗劑抗凝治療發(fā)現(xiàn)，維生素K拮抗劑可增加輕微出血的風險[21]。盡管目前有證據(jù)表明抗凝治療安全有效，但出血仍是必須考慮的并發(fā)癥，應用時要仔細權衡治療的風險與收益[22]。在肝硬化并PVT患者抗凝治療前，應努力確定并消除可改變的出血危險因素，如食管或胃底靜脈曲張。因此在抗凝治療前應準確把握每種抗凝藥物的適應證、禁忌證及不良反應，根據(jù)患者情況合理化用藥。

目前關于肝硬化并PVT抗凝治療開始的時間及療程等問題仍有待研究。2019年最新肝硬化診治指南提出，應在aPVT發(fā)生時開始抗凝治療，抗凝療程多為3～6個月，治療過程中應定期評估出血和血栓栓塞風險[2]。cPVT需開展個體化治療。研究顯示，發(fā)病首周即開始進行全身抗凝治療的再通率為70%，第2周為25%，超過6個月為0，由此可見aPVT患者抗凝治療越早越好[23]。Delgado等[24]的研究表明，抗凝治療開始時間越早，阻塞血管再通率越高，對于抗凝治療6個月血管仍未再通者，可適當延長抗凝治療時間，有時栓塞血管也可能再通。歐洲肝病研究協(xié)會[1]建議至少進行6個月抗凝，抗凝治療前需充分預防胃腸道出血，對有腸系膜上靜脈血栓，既往腸缺血或肝移植的患者，建議終生抗凝治療。部分無癥狀PVT患者可自發(fā)消退，對于這部分患者不需要抗凝血治療。有研究報道，自發(fā)性再通后復發(fā)性PVT的發(fā)生率為21.3%～45%，因此需對PVT再發(fā)的危險因素進行研究[25-26]。

對于肝硬化并PVT需早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，抗凝治療越及時，效果可能越好，但目前對于抗凝治療的時間窗、劑量、藥物選擇以及抗凝治療適應證等仍需大量研究來明確。

2.2溶栓治療 目前溶栓多用于腦梗死、心肌梗死、肺栓塞等疾病的治療，很少用于PVT，且全身溶栓可導致纖維蛋白溶解，極易誘發(fā)出血等致命性并發(fā)癥，必須謹慎使用。溶栓治療主要包括局部溶栓(經(jīng)腸系膜上動脈間接溶栓、經(jīng)皮肝活頸靜脈直接溶栓)和全身溶栓。溶栓藥物有尿激酶、鏈激酶以及重組組織性纖溶酶原激活物。許潔娜等[27]采用纖溶酶全身溶栓治療13例肝功能A級或B級的肝硬化并PVT患者，治療1周后有11例患者血栓徹底溶解，2例在治療2周后血栓完全溶解，隨訪未見血栓復發(fā)、消化道出血及腹水等。以上研究顯示溶栓治療有效且并發(fā)癥少。另一項研究顯示，肝硬化aPVT經(jīng)導管腸系膜上動脈尿激酶輸注或TIPS治療均安全有效[28]。經(jīng)頸靜脈局部溶栓治療非肝硬化PVT亦安全有效，且并發(fā)癥少[29]。因肝硬化患者存在嚴重的凝血功能障礙，因此全身溶栓不適用于失代償期PVT患者，且極少建議行全身溶栓治療；而對于局部溶栓，可針對性地對栓塞的血管進行溶栓，對患者的影響較小，目前部分研究建議用于肝硬化PVT患者。

目前國內外關于肝硬化并PVT溶栓治療的研究少且樣本量也少，致研究結果很局限，因而并不能表明溶栓適用于大部分人群，因此未來需要進行大樣本的臨床研究以證明其安全性和有效性。

2.3介入治療 理論上講,介入治療較其他方式治療更具有優(yōu)勢，其可直接對病變部位進行處理，目前應用最多的是TIPS。使用血管內技術能有效再通血栓，同時解決癥狀性門靜脈高壓癥并預防血栓形成[30]。2017年第七屆國際肝病凝血研究會議[16]提出，對于肝硬化并aPVT或cPVT且存在門靜脈高壓的患者，TIPS是一種有效的治療方案，近期有部分研究表明其可應用于肝硬化并PVT的治療。Wang等[31]的研究顯示，TIPS治療的成功率為90.7%(89/98)，無任何手術相關死亡或嚴重并發(fā)癥。Thornburg等[32]的研究顯示，再通率達到98%(60/61)。一項Meta分析評估了13項研究共399例患者使用TIPS治療的療效，結果顯示TIPS治療效果良好，主要并發(fā)癥發(fā)生率為10%[33]。另有研究給予未進行肝移植cPVT患者TIPS治療，結果顯示，TIPS是一種安全有效且持久的治療選擇[34]。綜上，對于某些失代償性肝硬化患者來說，TIPS是一種有效的cPVT抗凝治療的替代治療，主要適用于：①癥狀性門靜脈高壓癥(靜脈曲張出血或大量腹水，不需要事先使用抗凝劑)；②擴展至閉塞性血栓且對常規(guī)抗凝藥物無反應；③對 β受體阻滯劑或結扎無反應的靜脈曲張，而抗凝治療會增加出血風險。TIPS的技術難度限制了其廣泛應用，若技術不成熟，可造成血管壁損傷，術后發(fā)生再栓塞的可能性較大,因此應用前應準確評估TIPS的風險和收益。

2.4手術治療 手術多用于治療各種無法實現(xiàn)門靜脈再通的難治性PVT且明確存在腸梗阻、腸缺血或穿孔、急性腹膜炎、腸出血等的患者，但手術所形成的創(chuàng)傷較大，且發(fā)生此種情況的患者肝功能極差，易出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。既往由于難以在門靜脈吻合后建立足夠門靜脈血流至移植肝，因此肝移植被認為是PVT的絕對禁忌證。近年來PVT不再是肝移植的絕對禁忌證，并有少量研究報道了PVT行肝移植治療[35]。但必須基于PVT的范圍制訂精確的技術路線和手術策略，以使肝移植后門靜脈獲得足夠的血流，為避免PVT患者肝移植后門靜脈并發(fā)癥引起肝移植失敗，必須進行密切隨訪并及時治療，尤其是對于血栓形成[36]。但目前對于PVT患者肝移植后的結局尚不清楚，有研究表明，合并PVT肝硬化患者顯著增加了肝移植后3個月、1年、3年及5年的肝移植失敗風險和死亡風險[37-38]。目前肝硬化并PVT患者行肝移植仍存在爭議，且治療效果也不明確，因此在大部分情況下不考慮此治療。

3 小 結

目前對于肝硬化并PVT主張抗凝治療，結合我國最新的治療指南，抗凝治療可能是首選治療方式，效果好且安全性較高，但在進行抗凝治療前，應評估患者胃食管靜脈曲張或全身性出血風險，仔細權衡利弊，應在急性期即開展治療，治療時間足夠，并定期行影像學檢查。而對于部分合并門靜脈高壓或完全閉塞型PVT患者，TIPS治療效果可能更好，其亦可作為抗凝治療無效的備選手段。關于溶栓及手術治療目前研究開展較少，且樣本量較少。期望今后開展更多研究解決肝硬化并PVT治療的難題。