中藥治療膝骨關節炎的臨床研究進展

朱立國，周帥琪，魏戌，王尚全，馮敏山，銀河，陳明

(1.中國中醫科學院望京醫院脊柱二科，北京 100102； 2.中醫正骨技術北京市重點實驗室，北京 100700；3.北京中醫藥大學，北京 100029)

膝骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是膝關節最常見的退行性疾病，其主要病變為膝關節關節軟骨的退變和繼發性的骨質增生。KOA以老年人多發，有學者預測以KOA為代表的骨關節炎會成為第四大致殘性疾病[1]。我國的流行病學研究顯示，KOA患病率為8.1%，且女性高發[2]，總致殘率為53%[3]。國內《膝骨關節炎階梯治療專家共識》根據膝關節疼痛、活動、腫脹和畸形的臨床癥狀和體征對KOA進行了分期，并提出了包括基礎治療、藥物治療、修復性治療和重建治療的階梯治療策略[4]。2019年歐洲骨質疏松和骨關節炎臨床經濟學會指南中指出，非甾體抗炎藥作為治療KOA應用最廣泛的藥物之一，兼具鎮痛和抗炎作用，當非甾體抗炎藥局部外用無效時，在充分考慮口服風險和禁忌后可內服使用[5]。針對我國的實際情況，國內專家指出，中醫藥干預可作為治療KOA的常用治療手段[6]。中藥具有療效確切、不良反應小、易于被國人接受等特點。KOA在傳統醫學中屬于“骨痹”范疇，中國2018年發布的《膝骨關節炎中西醫結合診療指南》中將KOA分為氣滯血瘀型、風寒濕痹型、肝腎虧虛型和濕熱蘊結型4個證候類型[7]，臨床可根據病機特點選擇合理的藥物治療。現就中藥治療KOA的研究進展予以綜述。

1 中藥內服

中老年人體質虛弱，風、寒、濕三氣留滯于經絡、關節，表現為病勢纏綿，反復不定；長期勞累、肝腎不足無力推動氣血運行，致氣血瘀滯不通，不通則痛，故可見膝關節疼痛；肝腎虧虛，筋脈失養，風、寒、濕三氣雜至，故可見關節屈伸不利。中藥內服治療可達到扶正、驅邪的目的。

1.1中藥復方 根據合理配伍組成的中藥復方具有增效減毒的作用。治療KOA的中藥復方多為補腎活血類，補腎活血中藥在緩解膝關節疼痛、改善膝關節功能活動、提高生活質量方面的短期療效(8周內)優于非甾體抗炎藥，同時與非甾體抗炎藥相比，補腎活血中藥造成的胃腸道不良反應發生率更低[8]。目前尚無法對補腎活血中藥的長期療效進行有效評估，且不同復方藥物組成的差異也會對用藥后臨床癥狀改善程度、不良反應發生率等產生影響。

獨活寄生湯是治療KOA的經典名方之一，臨床研究表明，獨活寄生湯在緩解KOA患者疼痛、改善關節功能活動等方面療效確切[9-10]。獨活寄生湯聯合西藥口服或關節腔藥物注射，連續使用4周后，患者疼痛緩解、關節功能顯著改善[11]，但目前尚無法確定獨活寄生湯的最佳劑量。臨床試驗表明，獨活寄生湯聯合玻璃酸鈉關節腔注射或獨活寄生湯聯合口服硫酸氨基葡萄糖可顯著增加患者機體內血清超氧化物歧化酶水平，降低丙二醛、總抗氧化能力等氧化因子水平，控制炎癥的發展，緩解臨床癥狀[12-13]。另外，復方疏肝祛瘀方可有效降低關節液中白細胞介素-1β水平，保護膝關節軟骨組織，減輕臨床癥狀[14]。獨活續斷湯也具有補肝腎、強筋骨的作用，現代研究表明，獨活續斷湯可通過降低膝關節液中基質細胞衍生因子-1、CXC趨化因子受體4、基質金屬蛋白酶3和基質金屬蛋白酶13水平，抑制炎癥反應，緩解癥狀[15]。另有研究表明，使用中藥治療4～24周后，KOA患者的疼痛顯著改善，優于非甾體抗炎藥和關節腔藥物注射，與西藥止痛的標準化治療相比，中藥復方的個體化治療具有潛在優勢[16]。以上研究表明，中藥復方可通過抑制局部炎癥反應等途徑，保護軟骨組織，緩解KOA導致的關節疼痛、功能活動障礙等，且不良反應發生率更低，聯合西藥或關節腔藥物注射還可顯著增效。

1.2中成藥 中成藥是以中藥飲片為原料，在中醫理論的指導下，按照規定的處方和方法加工而形成的劑型。中成藥需要標明藥物作用、適應證、劑量、服用方法、注意事項以及規格等參數，供臨床醫師和患者直接選用。中成藥是中藥復方和單方使用的成品藥劑，也是中國傳統醫藥的一個重要組成部分。中成藥多源于古代醫籍經典名方或臨床經驗方，是湯劑用藥的一種發展。中成藥和中藥湯劑的療效與中藥飲片的質量關系密切[17]。此外，中成藥的臨床使用劑量也至關重要，是決定藥物有效性和安全性的重要因素。有研究表明，中成藥日服飲片量小于藥典中單味飲片用量，且單味飲片用量和處方日服總量均遠小于湯劑常用劑量[18]。因此，簡單套用古方或臨床劑量可能導致臨床試驗療效不顯著。Lao等[19]通過對比經典名方活絡效靈丹與安慰劑治療KOA的臨床療效發現，持續服用低劑量活絡效靈丹(6粒/d或2 400 mg/d)6周臨床療效不佳，而用藥劑量大于等于中劑量(10粒/d或4 000 mg/d)且持續8周以上的患者臨床癥狀顯著改善。因此，臨床試驗設計中中成藥的使用劑量和周期需嚴格考量，同時對結果進行多角度分析。Zhu等[20]對中成藥治療KOA進行了系統評價，并將KOA患者關節疼痛分為整體疼痛和行走時疼痛兩種類型，結果顯示，中成藥單獨或聯合常規治療可有效緩解關節整體疼痛和膝關節生理功能。Wang等[21]通過多中心隨機對照試驗研究仙靈骨葆膠囊治療KOA與手骨性關節炎的臨床療效，結果發現，治療6個月后，患者關節疼痛癥狀和功能活動均顯著改善，且無與治療相關的嚴重不良反應發生。但這一結果與既往研究結果存在差異，原因可能為病例納入標準不同，患者選擇去醫院或社區就診與疾病狀態存在一定關聯，因此，醫院納入患者與社區招募患者存在急性期、非急性期的區別，導致治療結束后患者癥狀緩解程度存在差異；同時，病例收集均采用現代醫學理論診斷，對中醫理論診斷的缺失可能影響分析結果。中醫的辨證分型通過四診合參獲得，不同的臨床醫師對證型判斷存在差異。有研究表明，不同中醫證型KOA患者紅細胞C3b受體花環與紅細胞免疫復合物花環存在差異[22]。這一發現可為中醫證型診斷客觀化、標準化提供新思路。

2 中藥外治

中藥外治法作為中醫特色的治療手段目前已發展為多種治療方式，主要包括熏洗法、敷貼法、熱熨法、中藥離子導入法、中藥關節腔注射等。熏洗法和敷貼法臨床操作簡單，應用較多。

2.1中藥熏洗 中藥熏洗是指利用藥液的熱透作用改善微循環、抑制局部無菌性炎癥、促進水腫吸收，減輕局部組織缺氧和代謝紊亂以及局部組織的損害，達到治療的目的[23-24]。臨床研究表明，宣痹洗劑治療寒濕閉阻、瘀血阻絡型早中期KOA的總有效率顯著高于對照組(雙氯芬酸二乙胺乳膠劑)，且在應用第3天宣痹洗劑組與對照組在膝關節活動范圍的改善方面差異有統計學意義，宣痹洗劑具有起效快、短期療效穩定、安全性高等優勢[25]。宣痹洗劑于2014年獲得北京市食品藥品監督管理局頒發的醫療機構制劑注冊批件(京藥制字Z20140001)；有學者對宣痹洗劑中的羥基紅花黃色素A的含量進行了測定，也為該制劑的質量監控提供了保障[26]。有研究表明，中藥外洗常用藥物四方藤、白花蛇等具有改善局部血液循環、消炎止痛等作用，外用前藥物以米酒浸泡，并配合米酒辛熱、溫通之性，以溫通、引導輔助藥物直達KOA病灶[27]。

中醫藥的核心是辨證論治，中藥熏洗藥物的選擇需要根據患者的臨床癥狀與體征進行辨證論治。有學者對中藥熏洗治療KOA的文獻進行了梳理，發現常用外用中藥之性味歸經符合KOA“虛、邪、瘀”的病機特點，多選用祛風散寒、活血化瘀、除濕清熱類藥物[28-29]。白克昌等[30]將206例經中醫辨證為寒凝濕注、筋脈瘀滯型的早中期KOA患者隨機分為觀察組(藤桐湯局部熏洗)和對照組(云南白藥酊乳劑外用)，治療4周后對比兩組患者膝關節癥狀改善程度，結果顯示，觀察組的療效優于對照組，觀察組控顯率為75.73%，總有效率為98.06%，復發率為2.92%，而對照組控顯率為55.34%，總有效率為78.64%，復發率為26.22%，兩組藥物療效比較差異有統計學意義。另外，中藥熏洗也可與沖擊波、手法、功能鍛煉等治療方法組成綜合療法。臨床數據顯示，與單一療法相比，多種治療手段聯合使用可更好地緩解臨床癥狀，增加臨床醫師治療的選擇性[31-32]。研究表明，還可通過降低患者體內高敏C反應蛋白和腫瘤壞死因子等炎癥因子水平，減輕臨床癥狀，促進膝關節功能恢復[33]。Chen等[34]發現，中藥熏洗多為每日1～2次，每次20～40 min，平均治療3周后疼痛即顯著改善，與常規治療相比，中藥熏洗的療效更佳，且無不良反應發生。但中藥熏洗相關臨床研究的方法學質量較低，研究周期較短，中藥熏洗治療KOA的益處仍需更嚴格的臨床試驗進一步評估。王琳等[35]通過CT發現，中藥外用可改善髕下脂肪墊肥大。而相關研究表明，髕下脂肪墊與膝關節軟骨體積、軟骨缺損、骨髓病變和骨贅等密切相關[36]。

2.2中藥敷貼 中藥敷貼是指將中藥方劑制成散劑或膏劑，直接敷貼于患處，使藥物作用于皮膚，并通過皮膚滲透至體內，達到舒筋活絡、活血祛瘀的功效[37]。由于中藥敷貼具有用法簡易、不良反應發生率低且程度輕等特點，中國骨科協會和美國風濕病學會均倡導將中藥敷貼作為治療輕中度KOA的外用藥物[38-39]。中藥敷貼使用過程中敷貼于膝關節局部，起到類似于護膝輕微固定的作用，可幫助患者克服因膝關節疼痛帶來的恐懼感。同時，中藥敷貼的不良反應較少，與藥物治療等療法導致的消化道反應及肝腎功損傷相比，中藥敷貼造成的局部瘙癢和皮疹更易被患者接受[40]。

中藥敷貼種類繁多，臨床需根據患者癥狀不同辨證施治。有學者利用三香透臍膏刺激臍部，達到疏通經絡、促進氣血運行、扶正祛邪的目的[41]。殷夢媛等[42]通過臨床試驗對比傳統膏藥膜韌膏與復方紫荊消傷巴布膏的療效，結果表明，兩種膏藥均可緩解膝關節疼痛和關節僵硬等癥狀，但膜韌膏在改善膝關節屈曲方面效果更好。中藥敷貼與口服藥物或推拿手法聯合治療，可有效提高臨床療效，降低不良反應發生率，同時可在短時間內緩解急性疼痛以及不同狀態下行走和關節活動時的疼痛，具有更好的效果[43-45]。作為體現療效的重要指標，結局指標的選擇在臨床和科研中至關重要。中醫藥治療過程中，醫者需通過四診合參確定患者的中醫證候，再進一步辨證施治，根據中醫證候確定治療方案。中醫證候不僅包括局部疾病癥狀，還包括整體狀態。臨床不僅可通過疼痛及各種評分量表評定關節局部僵硬或功能活動，還可通過中醫綜合征問卷進行多方面評定[40]。另外，在眾多隨機對照試驗中，評價癥狀緩解標準也存在較大差異，如治愈、顯效、有效、無效等標準難以統一。中醫藥治療中不同藥物針對的證型不同，遣方用藥也存在較大差異，如關節疼痛、腫脹、積液、癥狀遇冷加重等寒濕證型，治法應驅寒除濕、活血通絡；關節疼痛或刺痛，皮膚溫度升高，積液或腫脹，局部燒灼感等濕熱瘀阻證型，治法應清熱利濕、涼血止痛[46]。療效評價標準的差異會影響KOA患者對現有不同種類的中藥敷貼的選擇，進而影響患者疾病的痊愈，延長治療周期，臨床應根據辨證不同進行合理選擇[47]。

3 小 結

隨著全球進入老齡化社會，以KOA為代表的骨與關節退行性疾病日益增多。中藥治療KOA具有無成癮性、無耐藥性、可持續性、整體調節以及不良反應少等優勢[48]。臨床中藥的使用需遵循中醫理論的指導，中藥復方君、臣、佐、使的合理配伍可增效減毒，多靶點的協同作用更有利于疾病的治療。臨床應根據患者疾病類型和工作生活狀態等合理選用湯劑、丸劑、散劑及膏劑等。2018年德國科學醫學協會指南指出，有充分證據支持紫草提取物凝膠的鎮痛效果，中藥具有減少非甾體抗炎藥不良反應的潛力[49]。但目前中藥的普及仍缺少多中心、大樣本隨機對照試驗的研究支持。未來應從課題前期設計著手，既要遵循循證高質量研究方法，同時兼顧中醫整體觀和辨證論治的特點[50]。結合中醫整體觀和辨證論治特點，尤其需要補充高質量的安慰劑隨機對照試驗證據[51-52]，為中藥治療KOA提供循證醫學證據支持。