右美托咪定在老年髖關節(jié)置換術中的應用進展

程禮，佟樂，周思宇

(鞍鋼集團公司總醫(yī)院麻醉科，遼寧 鞍山 114002)

髖關節(jié)病變是骨科常見疾病，好發(fā)于老年人群，具有高致傷率、高致殘率等特點，嚴重影響患者的身心健康及生活質量[1]。目前，髖關節(jié)病變的治療主要以髖關節(jié)置換術為主。髖關節(jié)置換術利用人工髖關節(jié)直接置換病變關節(jié)，達到恢復髖關節(jié)功能、改善患者生活質量的目的，其治療老年髖關節(jié)病變具有較好的效果[2-3]。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，髖關節(jié)置換術手術耗時較長、術中出血量多，由于多數(shù)患者為老年人，且老年人各主要臟器功能衰退，部分髖關節(jié)病變患者合并一種甚至多種疾病，術中較其他患病人群更易出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定、腦血流量減少等，繼而可能發(fā)生一系列心腦血管并發(fā)癥，增加手術風險[4-5]。因此，尋求一種安全、有效的麻醉方式，對提高手術安全性、保障患者生命安全意義重大。有研究顯示，在老年髖關節(jié)置換術中選用合適種類、劑量的麻醉藥物對患者術中血流動力學的穩(wěn)定具有積極意義[6]。右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)是繼可樂定后被廣泛認可并使用的高選擇性α腎上腺素能受體(α-adrenergic receptor，αAR)激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)興奮等作用[7]。有研究顯示，Dex可阻滯兒茶酚胺釋放，輔助麻醉藥物發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，穩(wěn)定血流動力學[8]。目前，Dex在老年髖關節(jié)置換術中的應用已取得一定進展。Dex對老年髖關節(jié)病變患者的炎癥因子水平、腦氧代謝能量、認知功能、腎功能等均有影響，更多作用機制尚在探索中?，F(xiàn)就Dex在老年髖關節(jié)置換術中的應用進展予以綜述。

1 Dex藥理學機制

αAR可調節(jié)機體與內(nèi)源性兒茶酚胺釋放有關的生理功能，Dex作為高效能αAR激動劑，可結合機體α1AR和α2AR，發(fā)揮抑制交感神經(jīng)興奮、鎮(zhèn)靜等作用。但有研究顯示，Dex主要作用于α2AR，且其結合α1AR、α2AR的比例約為1 620∶1[9]。Dex具有半衰期短、起效快等特點，進入體內(nèi)后約6 min即可遍布全身，而且Dex主要經(jīng)肝臟代謝，通過糞便、尿液排出體外，對腎功能影響較小，有利于藥動學預測[10]。同時，Dex可作用于腦干藍斑核內(nèi)的α2A腎上腺素能受體(alpha-2A adrenergic receptor，α2AAR)，維持自然非動眼睡眠，因此在發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮等作用時不會產(chǎn)生呼吸抑制[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，自然睡眠狀態(tài)下產(chǎn)生的血流信號與使用Dex后引發(fā)的血流信號基本相同，可見Dex有利于維持血流動力學穩(wěn)定[12]。與其他鎮(zhèn)靜劑相比，Dex還具有鎮(zhèn)痛作用。研究發(fā)現(xiàn)，脊髓內(nèi)與外周內(nèi)的α2AAR均可參與鎮(zhèn)痛過程，而Dex可激動α2AAR發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，減少術中、術后阿片類藥物的用量[13]。此外，Dex在刺激αAR抑制交感神經(jīng)興奮的同時，還可抑制兒茶酚胺釋放，繼而降低心排血量及心臟前后負荷，維持心肌氧的供需平衡[14]。

2 Dex在老年髖關節(jié)置換術中的作用

2.1鎮(zhèn)痛作用 髖關節(jié)置換術中相關手術操作會損傷神經(jīng)末梢，使神經(jīng)組織分泌炎癥因子，激活機體應激反應，繼而可能降低痛覺閾值，提高神經(jīng)元敏感性，增強傷害性疼痛刺激反應，影響患者術后恢復[15]。阿片類藥物是臨床最常用的鎮(zhèn)痛藥物，其可結合大腦皮質神經(jīng)細胞中的阿片受體，抑制神經(jīng)組織釋放P物質，并可阻滯去甲腎上腺素、多巴胺等物質釋放，繼而降低體內(nèi)環(huán)腺苷酸的濃度，具有較好的鎮(zhèn)痛效果[16]。雖然阿片類藥物具有較好的臨床效果，且可減輕患者疼痛程度，但有研究發(fā)現(xiàn)，多次使用阿片類藥物可能會造成耐受成癮，且可能誘發(fā)肌肉疼痛、出汗、惡心等不良反應，增加患者身心負擔，延長康復進程，因此其應用受限[17]。

研究表明，Dex具有一定的鎮(zhèn)痛作用，其可抑制去甲腎上腺素釋放，并阻止疼痛信號傳輸至神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯突觸前膜P物質釋放，繼而發(fā)揮一定鎮(zhèn)痛作用[18]。曾德亮等[19]研究發(fā)現(xiàn)，Dex聯(lián)合羅哌卡因的鎮(zhèn)痛效果顯著優(yōu)于單用羅哌卡因。此外，陳慧敏等[20]研究發(fā)現(xiàn)，Dex聯(lián)合氟比洛芬進行超前鎮(zhèn)痛更利于老年髖關節(jié)病變患者術后恢復，鎮(zhèn)痛效果較好。結合上述兩項研究可知，Dex聯(lián)合羅哌卡因、氟比洛芬或其他麻醉鎮(zhèn)痛效果更佳，且與低劑量Dex相比，高劑量Dex的鎮(zhèn)痛效果更好，同時不會增加藥物不良反應，因此未來可考慮將Dex與其他麻醉藥物聯(lián)合應用，從而提高鎮(zhèn)痛效果。但上述研究均未觀察患者術中、術后阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用的總量，因此無法明確鎮(zhèn)痛效果是否與阿片類藥物的使用劑量有關，研究仍有局限，今后需進一步研究探索。

2.2抗炎作用 髖關節(jié)置換術中手術操作引發(fā)的應激反應可能會使機體釋放多種組織活化因子，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、激肽、白細胞介素(interleukin，IL)等，而這些物質可能會影響患者的自主神經(jīng)功能，導致內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，激活生化反應，且部分組織活化劑還可能增強痛覺感受器敏感性，加重患者術后疼痛感，影響其早期康復[21]。有研究顯示，髖關節(jié)置換術手術切口引發(fā)的炎癥反應可刺激炎癥因子釋放，增加術后切口感染、紅腫等并發(fā)癥發(fā)生風險，且部分炎癥因子還可能引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，造成神經(jīng)毒性或突觸神經(jīng)功能障礙[22]。

C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、TNF-α、IL-6是評價中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應的常用指標，其中CRP是一種急性期蛋白，可反映機體炎癥反應程度。研究顯示，髖關節(jié)置換術后患者的CRP水平升高，且可在術后24 h達最高值[23]。據(jù)報道，CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子高表達不僅會增加炎癥反應程度，還會促進IL-28、白三烯等炎癥介質釋放，誘發(fā)全身炎癥反應綜合征，進一步推進疾病進展，增加臨床治療難度[24]。研究發(fā)現(xiàn)，Dex在抑制交感神經(jīng)興奮的同時，還可激活體內(nèi)相關副交感神經(jīng)活性，繼而抑制炎癥因子釋放，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應程度[25]。宋海明等[26]選取100例高齡髖關節(jié)置換術患者作為研究對象，并隨機分為對照組(注射咪達唑侖)和觀察組(注射Dex)，比較兩組患者的鎮(zhèn)靜效果及炎癥指標變化。結果顯示，觀察組患者的CRP、TNF-α水平以及白細胞數(shù)量均低于對照組，而鎮(zhèn)靜評分高于對照組，證實了Dex對炎癥的抑制作用。但該研究未觀察髖關節(jié)置換術患者手術前、后的IL-6水平變化，無法確保結果的可比性與真實性，研究仍有局限。因此，未來需開展大樣本、前瞻性的研究驗證Dex對炎癥因子釋放的抑制作用。

2.3改善腦氧代謝 腦組織具有高流量、低能量代謝儲備以及高代謝等特性，與其他組織相比，腦組織對缺血、缺氧的耐受能力較弱[27]。髖關節(jié)置換術圍手術期產(chǎn)生的手術創(chuàng)傷、酸堿平衡失調、手術出血等因素均會造成腦組織缺血、缺氧，導致腦組織氧供需失衡，發(fā)生腦氧代謝能量障礙[28]。研究顯示，髖關節(jié)置換術后腦氧代謝能量障礙可誘發(fā)多種心腦血管并發(fā)癥(如認知障礙)，且這種腦氧代謝能量障礙還會延長患者的恢復時間及住院時間，增加患者家庭經(jīng)濟負擔[29]。

腦組織缺血再灌注損傷過程較復雜，是多個環(huán)節(jié)互相作用的結果，目前腦損傷機制尚未明確，可能與兒茶酚胺釋放、炎癥反應等有關[30]。研究發(fā)現(xiàn)，腦組織受損時常伴有大量兒茶酚胺釋放，而兒茶酚胺大量釋放可能會增加腦氧代謝率，造成腦氧供需失衡，增加腦組織缺血性損傷[31]。動物研究顯示，大量兒茶酚胺不僅可直接損害腦細胞，還可能增加腦神經(jīng)元對谷氨酸鹽的敏感性，而谷氨酸類興奮性神經(jīng)遞質可增加腦組織損傷[32]。Dex可抑制交感神經(jīng)興奮，降低血液循環(huán)中兒茶酚胺水平，并可激動小動脈、腦底動脈環(huán)處平滑肌αAR，增強對應的血管收縮力，因此Dex具有減少供應區(qū)腦流量、降低腦氧耗等作用，繼而改善腦代謝能量，預防腦組織缺血、缺氧損傷[33]。韋秋鳳等[34]選取38例擇期行單側髖關節(jié)置換術的患者，隨機分為0.9%氯化鈉注射液注射組和Dex注射組，結果發(fā)現(xiàn)，與0.9%氯化鈉注射液注射組相比，Dex注射組患者的腦氧代謝及能量代謝指標均顯著改善?？梢姡珼ex可改善髖關節(jié)置換術患者腦氧代謝能量障礙，保護腦組織，但該項研究并未將Dex與其他同類藥物進行比較，結論真實性有待考究。同時，該項研究并未觀察兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生情況，研究存在局限。今后應重點觀察患者腦氧代謝、能量代謝指標變化以及術后并發(fā)癥，明確Dex對腦氧代謝的改善作用及安全性，以指導臨床應用。

2.4改善認知功能 認知障礙是多種創(chuàng)傷性手術術后常見的并發(fā)癥，其不僅影響患者術后恢復，還會增加患者家庭經(jīng)濟負擔。有研究顯示，老年髖關節(jié)置換術后認知障礙的發(fā)生率為15%～45.9%[35]。目前，老年髖關節(jié)置換術后認知障礙的發(fā)生機制尚未明確，可能與腦氧代謝能力降低、中樞系統(tǒng)炎癥反應等因素有關[36]。研究表明，高濃度炎癥因子會對神經(jīng)細胞產(chǎn)生毒性，使神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，引發(fā)神經(jīng)功能障礙，繼而可能導致術后認知障礙[37]。另有研究指出，IL-1是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥主要的炎癥因子，其水平升高可降低突觸可塑性，導致長時程增強位點紊亂，損傷學習與記憶功能，而且會刺激腦部除腦神經(jīng)元以外的細胞分泌肌動蛋白，引發(fā)神經(jīng)退行性病變[38]。Dex可作用于藍斑，刺激突觸前膜α受體興奮，降低中樞交感神經(jīng)活性，具有抗焦慮、鎮(zhèn)痛等作用，Dex還可阻滯中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放炎癥因子，而認知功能異常可能與中樞系統(tǒng)炎癥反應有關，因此，外科手術中應用Dex可能會提高患者術后認知功能[39]。因此，將Dex用于老年髖關節(jié)置換術可能對保護患者認知功能具有積極意義。張在斌等[40]選取72例老年髖關節(jié)置換術患者隨機分為0.9%氯化鈉注射液注射組和Dex注射組，結果發(fā)現(xiàn)，Dex注射組患者術后1、3、7 d 簡易認知功能量表評分顯著高于0.9%氯化鈉注射液注射組。另外，金鑫等[41]證實，與常規(guī)腰-硬聯(lián)合阻滯相比，常規(guī)腰-硬聯(lián)合阻滯聯(lián)合Dex更有利于促進髖關節(jié)病變患者認知功能恢復，在一定程度上可降低認知障礙的發(fā)生率。綜上可知，Dex可改善髖關節(jié)置換術患者術后認知障礙，但其具體機制尚不明確。

2.5改善腎功能 髖關節(jié)置換術手術過程中應激反應會引發(fā)大量炎癥物質生成，而較多炎癥因子可能損傷腎臟，導致無尿、少尿等，若不及時干預可能造成急性腎損傷，影響腎功能[42]。腎損傷分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)、中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是目前臨床評估早期腎損傷的敏感性指標，作為一種跨膜蛋白，KIM-1表達量通常較低，但腎臟受損后，KIM-1的表達量顯著升高[43]。NGAL是一種由中性粒細胞分泌的脂質運載蛋白，可反映腎臟損傷程度，當腎臟受損時，NGAL水平會隨著中性粒細胞水平的升高而升高[44]。有研究顯示，在缺血性疾病或炎癥疾病中，IL-6、TNF-α等炎癥因子可誘導NGAL生成，加重腎損傷[45]。因此，明確老年髖關節(jié)置換術患者手術前后KIM-1、NGAL水平，并采取相應措施降低KIM-1、NGAL水平，對改善腎損傷意義重大。

有研究顯示，使用Dex可抑制抗尿激素分泌，解除抗尿激素對跨小管上皮細胞的電壓及電阻作用，同時還可阻滯鈉離子和過氧化氫的轉運，發(fā)揮利尿作用，保護腎臟功能[46]。朱富祖等[47]研究發(fā)現(xiàn)，Dex聯(lián)合咪達唑侖和丙泊酚，可減少術中丙泊酚用量，以維持患者血流動力學穩(wěn)定，減小腎損傷。結合上述研究可知，Dex不僅可以減輕髖關節(jié)置換術患者術后腎功能損傷，還可以穩(wěn)定血流動力學，減少其他藥物用量，具有較好的臨床應用效果，但該項研究并未排除術前伴有腎損傷的老年髖關節(jié)置換術患者，研究結果可能受到其他因素影響，研究存在一定的局限性。因此，未來應進一步開展更大樣量的研究，并排除可能影響研究結果的相關因素，明確Dex對腎臟的保護作用，以指導臨床應用。

3 小 結

作為常用的鎮(zhèn)靜藥物，Dex在髖關節(jié)置換術中的應用效果較好。同時，Dex還具有較佳的鎮(zhèn)痛效果，可降低炎癥因子水平，改善腦氧代謝能力和認知功能，保護腎臟，但目前關于Dex安全性的報道較少。另外，Dex在其他外科手術中的應用也仍需進一步探索。Dex除對老年髖關節(jié)置換術患者的炎癥因子水平、腦氧代謝能量等有影響外，還會降低術后譫妄的發(fā)生率，穩(wěn)定血流動力學指標。因此，未來需開展Dex在其他外科手術中應用的研究，進一步明確Dex的作用，以為Dex在臨床實踐中的應用提供參考。