臨床指南和個體化治療辯證應用*——以肺癌篩查及綜合治療方案選擇為例

史文松 胡玉綴 常國濤 楊玉倫 李向楠 趙曉剛

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的疾病[1],臨床指南多推薦肺癌的標準治療方案是以外科手術(shù)為主的綜合治療,隨著精準醫(yī)學的出現(xiàn)及醫(yī)學技術(shù)(如胸腔鏡、消融治療、精準放療、介入治療、靶向治療、免疫治療等)的發(fā)展,臨床醫(yī)生通常采取自己擅長的方法對患者制定治療方案,忽略了何種治療方案對患者的長期效果是最佳的。現(xiàn)實世界中醫(yī)生面對個體化的患者,在循證醫(yī)學的指導下,全面了解患者病情,經(jīng)多學科會診,告知所有可行治療方案后,給予精準醫(yī)療的診治,將臨床指南和個體化治療相結(jié)合,將醫(yī)患共同決策的模式應用到一線,制定最佳治療方案尤為重要。

1 臨床指南是循證醫(yī)學的產(chǎn)物

1992年,首次提出“循證醫(yī)學”一詞[2]。循證醫(yī)學(evidence-based medicine,EBM),意為“遵循證據(jù)的醫(yī)學”,又稱實證醫(yī)學,其核心思想是醫(yī)療決策(包括患者的處理、治療指南和醫(yī)療政策的制定等)應在現(xiàn)有的最好的臨床研究依據(jù)基礎(chǔ)上作出,同時也重視結(jié)合個人的臨床經(jīng)驗。EBM不同于傳統(tǒng)醫(yī)學。傳統(tǒng)醫(yī)學是以經(jīng)驗醫(yī)學為主,即根據(jù)非試驗性的臨床經(jīng)驗、臨床資料和對疾病基礎(chǔ)知識的理解來診治患者。EBM并非要取代臨床技能、臨床經(jīng)驗、臨床資料和醫(yī)學專業(yè)知識,它只是強調(diào)任何醫(yī)療決策應建立在最佳科學研究證據(jù)基礎(chǔ)上。EBM遵循拿到的檢查檢驗結(jié)果評估而制定最佳治療方案。

自EBM問世以來,醫(yī)學界制定了大量疾病診治的臨床指南和共識。可以說，臨床指南是建立在大量EBM證據(jù)基礎(chǔ)上對臨床實踐有指導意義的重要文件,指南是針對每一種疾病診斷方法、診斷標準、規(guī)范的治療方法作出明確的規(guī)定,采用程式化的流程,避免和減少不同醫(yī)院和不同醫(yī)生醫(yī)療水平的差異。對廣大臨床工作者診療過程中治療的規(guī)范化推進有重要作用,減少臨床實踐的隨意性和不一致性,避免不必要的診斷檢查操作,避免采用那些已經(jīng)過時或已被實踐證明無效、低效的治療手段和藥物,降低醫(yī)療風險,減少醫(yī)療差錯和事故。

遵循EBM方可盡早發(fā)現(xiàn)疾病,如由于胸部X線分辨率低,肋骨、膈肌和心臟的遮擋使其漏診率較高,對于肺癌篩查的方式各大指南目前均推薦低劑量胸部薄層CT,但現(xiàn)實中仍有多數(shù)單位或醫(yī)療、體檢機構(gòu)采用胸片體檢篩查肺部疾病，這是值得重視的。遵循EBM方能快速診斷疾病,如肺癌的確診仍需金標準的病理,肺中央型陰影首選纖維支氣管鏡、外周型陰影首選CT引導下穿刺活檢目前仍是取得病理標本的主流手段,另如果經(jīng)驗性認為肺中央型陰影都是肺鱗癌、外周型陰影都是肺腺癌,可能忽略了小細胞肺癌、類癌等其他類型，從而造成誤診甚至誤治。遵循EBM方能達到最佳治療疾病效果,如Ⅰ期、Ⅱ期、ⅢA期及部分ⅢB期患者(新輔助化療后腫瘤分期降級)指南均推薦以手術(shù)治療為主的綜合治療,然后根據(jù)術(shù)后病理分期及基因突變情況決定后續(xù)綜合治療方案,這樣方能達到最佳治療效果;而Ⅳ期患者指南一般均建議保守治療,具體方案結(jié)合患者身體狀況、基因突變情況等綜合制定。

案例1:49歲男性,以“胸悶、氣短1月”為主訴入院,行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)左肺下葉中央型占位,根據(jù)指南行纖維支氣管鏡檢查，活檢病理提示肺鱗癌,臨床分期ⅢB期,行肺癌多基因檢測未見突變,給予含鉑雙藥輔助化療2周期后再評估分期為ⅢA期,行胸腔鏡下左肺下葉癌根治術(shù),術(shù)后病理分期ⅢA期,繼續(xù)給予術(shù)后輔助化療4周期,后定期復查隨訪至今。

筆者建議,臨床一線醫(yī)生需根據(jù)EBM制定的臨床指南為基礎(chǔ),以最佳的篩查、診斷及治療的方法服務廣大患者。

2 個體化指南與精準醫(yī)學

2.1 精準醫(yī)學是EBM的補充

自2015年美國優(yōu)先啟動“精準醫(yī)學計劃”[3]以來,精準醫(yī)學(precision medicine,PM)已經(jīng)引起醫(yī)療界的廣泛關(guān)注和重視,PM是一種基于患者基因、蛋白質(zhì)及其環(huán)境信息的精確診斷、治療、預后預測和預防策略的醫(yī)學模式。PM概念的提出背景,是生命科學,特別是基因檢測、基因測序,以及基因組學、蛋白質(zhì)組學等技術(shù)的發(fā)展及臨床應用,PM是以個體化醫(yī)學為基礎(chǔ),是EBM的補充。

對于肺癌初診患者,目前臨床采用的第八版國際TNM分期(tumor node metastasis classification)會將其精準分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期,每一期又分為a級、b級甚至c級。針對分期,指南均有對應推薦的治療方案,根據(jù)證據(jù)級別分為1A類:基于高水平證據(jù)[嚴謹?shù)腗eta分析或隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)結(jié)果],專家組有統(tǒng)一共識;1B類:基于高水平證據(jù)(嚴謹?shù)腗eta分析或RCT結(jié)果),專家組有小爭議;2A類:基于低水平證據(jù),專家組有統(tǒng)一認識;2B類:基于低水平證據(jù),專家組無統(tǒng)一認識,但爭議不大;3類:專家組存在較大爭議。治療方案又分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級推薦和不推薦。以肺癌基因檢測為例,近些年檢驗技術(shù)尤其是熒光原位雜交法、聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)和二代測序的發(fā)展,基因檢測甚至全基因測序成為臨床一線醫(yī)生的武器。臨床一線醫(yī)生確診肺癌患者后,采取活檢的病理組織、脫落細胞學或血液行基因檢測,目前指南推薦必須檢測的應包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1,receptor tyrosine kinase,ROS-1),應該檢測的基因包括鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)、肝細胞生L因子受體(hepatocyte growth factor receptor,HGFR,又稱c-MET)、原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)、一種鼠類肉瘤病毒癌基因(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)和一種原癌基因(RET proto-oncogene,RET)。如肺腺癌基因突變率相對較高,無法手術(shù)或拒絕手術(shù)，又因患者身體狀況無法耐受放化療時,取得病理后行基因檢測如提示敏感突變,指南通常也有推薦使用的靶向藥物,近些年看來或許是一條副作用少、治療效果較好的手段。臨床醫(yī)生似乎可以對號入座。

案例2:63歲女性,因“咳嗽、胸悶1周”就診,胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺上葉占位并大量胸腔積液,后行“經(jīng)皮穿刺置管引流術(shù)”引流胸腔積液,經(jīng)脫落細胞學證實肺腺癌,根據(jù)第八版TNM分期,臨床分期為T3N1M1aⅣA期,行肺癌多基因檢測提示EGFR19外顯子基因突變,根據(jù)中國臨床腫瘤協(xié)會(Chinese Society of Clinical Oncology,COSO)指南(2020)推薦,1A類證據(jù)推薦的藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達克替尼及奧希替尼,詳細溝通并綜合考慮患者及家屬成本-效益后,給予吉非替尼(易瑞沙,每天1次,1次1片)口服,1月后復查腫瘤療效評價呈部分緩解(partial response,PR),繼續(xù)口服易瑞沙治療,后每月復查。確診12月余時檢查發(fā)現(xiàn)右肺上葉占位較前局部有所增大,腫瘤療效評價呈疾病進展(progressive disease,PD),詳細溝通后建議行CT引導下穿刺二次活檢評估,再次基因檢測見T790M耐藥突變陽性,給予更換為奧希替尼(泰瑞莎,每天1次,1次1片)口服,復查再次呈PR,口服8月左右復查再次提示PD,根據(jù)指南采用“培美曲塞+卡鉑”方案化療4周期,期間化療副作用可耐受,骨髓抑制輕度,給予粒細胞刺激因子及對癥止吐、護胃等治療后好轉(zhuǎn),后給予“培美曲塞”單藥維持治療至今。

2.2 臨床指南的局限性與指南的個體化應用

指南亦有其局限性,以肺癌篩查為例,由于經(jīng)濟發(fā)展、地域及人種差異,全球各大指南對肺癌篩查高危人群年齡的推薦存在不同,石英杰等[4]研究的9部指南/共識中,2部指南推薦55歲～74歲,3部推薦55歲～77歲,另外4部指南分別推薦55歲～80歲、50歲～74歲、50歲～75歲和≥40歲。建議各個國家/地區(qū)需結(jié)合循證方法,制訂出適合本國國情的個體化的高質(zhì)量的肺癌篩查指南/共識,以更好地指導臨床實踐。另以肺癌基因檢測為例,因臨床穿刺活檢小標本及腫瘤異質(zhì)性的問題,行免疫組化確診病理類型后剩余標本量少、基因檢測平臺的差異等諸多問題使檢測結(jié)果的準確率有所降低,臨床也見到行肺癌多基因檢測野生型,但盲吃靶向藥有效的例子。再談談藥物的可及性,指南推薦的藥物如尚未經(jīng)過本國臨床試驗,未通過本國內(nèi)審批時,相信絕大多數(shù)患者無法得到該藥物,而面臨無藥可用的地步。

臨床上患者所患疾病可能不單一,且治療效果及副作用差異較大,臨床一線醫(yī)生需要綜合考慮制定治療方案并在治療中不斷調(diào)整,不可一味照搬指南治療。

案例3:78歲男性,因“咳嗽、咯血2天”就診于筆者所在醫(yī)院,胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)左肺上葉陰影并不張伴縱隔淋巴結(jié)腫大,行纖維支氣管鏡檢查提示左肺上葉支氣管堵塞,活檢結(jié)果提示鱗癌,同時確診患者患有慢性丙型病毒性肝炎,綜合評估后尚無肝功能異常。患者高齡,臨床分期分為T2bN2M0ⅢA期,患者體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評分1分(能自由走動及從事輕體力活動,包括一般家務或辦公室工作,但不能從事較重體力活動)。患者家屬拒絕手術(shù),詳細溝通后給予COSO指南(2020)1A類推薦一線方案“多西他賽+卡鉑”輔助化療2周期,擬行第3次評估入院影像學實體瘤療效評價無變化(Stable Disease,SD)瘤體縮小但小于50%,無新病灶出現(xiàn),檢驗未見明顯骨髓抑制,但提示肝功能損傷,請消化內(nèi)科及放療科多學科會診后建議暫停化療,行丙肝基因分型檢測指導抗丙肝治療,同時應用保肝藥物,待穩(wěn)定后擬給予輔助放療。

隨著精準醫(yī)學的推進及臨床指南的快速更新,筆者建議將在循證醫(yī)學基礎(chǔ)上得到的指南個體化地應用到臨床患者中,從而使患者的治療效果最大化[5-6]。

3 個體化治療方案選擇與醫(yī)患共同決策

3.1 將醫(yī)患共同決策應用于肺癌綜合治療

醫(yī)患共同決策(shared decision-making,SDM)是一種鼓勵醫(yī)生與患者共同參與的新興決策模式,是指將患者納入醫(yī)療決策過程中,醫(yī)生與患者就某一醫(yī)療決策多種選擇的利弊進行充分溝通,結(jié)合患者個人喜好、社會與文化背景以及教育與經(jīng)濟水平等多方面因素,最終醫(yī)患雙方做出共同決策。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,肺癌治療的方法也越來越多,以患者意愿為例,因患者個人及家屬了解信息的局限性、生活經(jīng)歷乃至宗教信仰不同,當發(fā)現(xiàn)肺部陰影,專科醫(yī)生根據(jù)臨床指南給出治療方案建議時,不同患者及家屬的想法亦會不同,有意愿即使只有一絲希望也要積極治療的,有因家屬不愿承擔患者治療費用放棄治療的,亦有剛懷疑惡性就拒絕活檢確診甚至放棄治療的,對抗肺癌的戰(zhàn)爭,還沒開始,已然失敗。

以肺癌手術(shù)為例,近些年微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展迅速,微創(chuàng)手術(shù)因切口小,術(shù)后疼痛輕,對加快患者術(shù)后功能恢復起到了很大作用,在快速康復理念深入人心的現(xiàn)狀下發(fā)展迅速。但微創(chuàng)手術(shù)對患者長期預后也是最佳嗎？2018年有研究證實，在早期子宮頸癌手術(shù)方式的選擇上,微創(chuàng)手術(shù)(包括腹腔鏡和機器人手術(shù))比開放手術(shù)復發(fā)率更高,生存率更差的研究轟動一時,雖后期研究證明是微創(chuàng)手術(shù)中“舉宮杯”應用的影響,且此結(jié)論僅適用于宮頸癌的手術(shù),而不能無限地推廣到所有的腫瘤手術(shù),但仍讓人深思,微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展是技術(shù)的進步還是時代的退步[7-8]。臨床也會遇見患者不信任微創(chuàng)手術(shù)能把腫瘤切凈,要求開胸手術(shù)的情況。另外，雙肺共有18個肺段,以肺段乃至肺亞段為單元的解剖性肺段或聯(lián)合肺段切除為胸外科發(fā)展的熱點,當瘤體較小,具體位于哪個肺段需要經(jīng)驗豐富的醫(yī)師閱片評估,隨著Mimics、DeepInsight等圖像后處理軟件應用于臨床后,可采用3D重建的方法將肺段及肺亞段精確分割開,瘤體所在的肺段一目了然,另可將瘤體外擴到切除安全距離,方便結(jié)節(jié)的手術(shù)具體切除方案的選擇。雖微創(chuàng)手術(shù)仍是發(fā)展熱點,但如遇見要求開胸手術(shù)的患者時,充分溝通利弊,SDM下制定治療方案亦會對患者治療有一定積極意義。

3.2 制定個體化治療方案達到最佳治療效果

隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展,肺癌可供選擇的治療方案越來越多,患者面臨的選擇也越來越多,抑郁和焦慮情緒常伴隨肺癌患者的診治過程,這些不良情緒會影響患者的治療效果和康復,降低患者的生活質(zhì)量[9]。所以，筆者呼吁詳細與其溝通后,將SDM和個體化指南結(jié)合,制定個體化治療方案,從而達到最佳的治療效果。以肺癌保守治療為例,靶向治療近些年發(fā)展迅猛,已成為臨床一線治療首選。但其絕大多數(shù)患者1年左右的耐藥期讓不少醫(yī)患頭痛,如臨床上可采取諸多手段盡可能延長其耐藥期,如靶向藥物、化療、放療、免疫治療、消融治療等聯(lián)合或序貫應用,其具體方案尚無統(tǒng)一共識/指南,醫(yī)生經(jīng)驗、患者體質(zhì)差異、治療后副作用輕重、患者家庭經(jīng)濟條件和工作情況等均對具體治療方案的制定有一定影響。

案例4:65歲男性,因“胸痛2小時”就診,檢查胸痛三聯(lián)CT(評估冠狀動脈狹窄程度、主動脈夾層、肺動脈栓塞)發(fā)現(xiàn)右肺中葉結(jié)節(jié),葉間胸膜凹陷、毛刺征等影像學表現(xiàn)提示肺癌可能性大,胸外科建議手術(shù)切除為宜。但因合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病,心臟造影檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動脈前降支起始段狹窄95%,心血管內(nèi)科建議行冠脈支架植入。但一旦心臟放入支架,即面臨需阿司匹林和氯吡格雷雙抗血小板的治療,手術(shù)便無法進行,可能會延誤肺癌治療,這就是臨床常見的一組矛盾。經(jīng)過查詢相關(guān)指南,麻醉科、心血管內(nèi)科、心臟大血管外科、胸外科、腫瘤科、放療科等多學科醫(yī)生討論,結(jié)合患者及家屬意見,擔心同期心臟搭橋和肺手術(shù)無法耐受,最終決定行CT引導下穿刺活檢明確病理,同時行冠脈支架植入術(shù),病理明確為肺腺癌,行肺癌多基因檢測提示野生型,給予輔助含鉑雙藥化療控制肺癌,心臟穩(wěn)定半年后改抗血小板藥物為低分子肝素皮下注射橋接1周后,行胸腔鏡右肺中葉癌根治術(shù),最終患者恢復順利出院。

筆者呼吁將SDM和個體化指南相結(jié)合,根據(jù)每個患者的不同病情制定個體化治療方案,從而達到最佳的治療效果。

4 結(jié)語

目前，醫(yī)患關(guān)系緊張的現(xiàn)狀讓不少本處于同一戰(zhàn)壕的醫(yī)患之間出現(xiàn)隔閡,在進行臨床治療方案的抉擇時甚至將雙方推到對立面。醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展越來越快,臨床指南更新速度也越來越快,臨床一線醫(yī)生醫(yī)學知識更新的速度快于患者,從而加深了患者對治療方案的不理解甚至不配合。SDM這種新興決策模式對于提高醫(yī)療質(zhì)量、增加醫(yī)患互信、改善患者治療依從性和滿意度具有重要價值。同時，也讓臨床一線醫(yī)生注意到理應探索患者的真實世界,加快科普的步伐。

臨床指南是EBM的產(chǎn)物，但遇到現(xiàn)實世界個體化的患者時亦有其局限性。精準醫(yī)療是EBM的補充，精準醫(yī)療即臨床指南的個體化應用。筆者建議結(jié)合SDM制定個體化治療方案，使患者獲益達到最大化。