腹膜后淋巴結狀態在卵巢癌治療管理中的研究進展

吳詩妍 張英麗 張雨馨 張平

作者單位： 310053 浙江中醫藥大學第二臨床醫學院（吳詩妍 張雨馨）

310022 中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院），中國科學院基礎醫學與腫瘤研究所（張英麗 張平）

卵巢癌的發病率位于女性常見生殖道惡性腫瘤的第3位，死亡率居第一，由于大部分卵巢癌患者在初次發現確診時已到晚期。美國癌癥協會（ACS）報道，2019年美國約有2,2530例新發卵巢癌患者，其中約有1,3980例死亡［1］。腹膜后淋巴結轉移是卵巢癌的常見轉移方式之一，影響分期及預后。與相同手術病理分期的其他卵巢癌相比，腹膜后淋巴結轉移的卵巢癌表現出明顯的預后優勢［2-8］，2014年，國際婦產科聯盟（FIGO）重新修訂了卵巢癌分期，將僅有腹膜后淋巴結轉移而無腹膜受累的卵巢癌分期至IIIA1期［9］。美國國立癌癥綜合網絡（NCCN）推薦，IIIB期之前的卵巢癌全面分期手術應包含系統性腹膜后淋巴結清掃（SL），IIIB期以上可僅切除腫大的腹膜后淋巴結，但SL是否真的對預后有益仍存在爭議。因此，術前如何正確評估淋巴結轉移狀況，從而對合適的患者施行SL就成了亟待解決的問題。本文將從FIGO分期改變的依據、晚期卵巢癌SL的爭議以及腹膜后淋巴結轉移的診斷等方面進行綜述。

1 FIGO分期的改變

腹腔種植和腹膜后淋巴結轉移是卵巢癌的主要轉移途徑，對疾病分期及預后有著重要影響。其中，淋巴結轉移途徑有三：沿卵巢血管經卵巢淋巴管向上至腹主動脈旁淋巴結；沿卵巢門淋巴管達髂內髂外淋巴結，經髂總至腹主動脈旁淋巴結；沿圓韌帶進入髂外及腹股溝淋巴結。所有生殖道惡性腫瘤中卵巢癌表現出最廣泛的淋巴結擴散，即使患者病灶局限于卵巢，也有大約13%因出現腹膜后淋巴結轉移而成為III期［10］。因為卵巢癌在早期即可出現淋巴結轉移，自1987年起FIGO將腹膜后淋巴結轉移納入卵巢癌分期的依據。IIIC期的卵巢癌，根據轉移方式不同分為兩個不同的亞組：僅出現腹膜后淋巴結轉移而無腹膜累及；盆腔外腹膜轉移灶＞2 cm。這兩個亞組分別代表兩種完全不同的轉移模式，而當時并沒有證據證實兩者的預后是否相同以及將兩者劃入同一分組是否合理，因此許多專家學者提出了疑問并對此進行研究。

GASIMLI等［2］回顧性分析218例接受完全細胞減滅術的IIIA1和IIIC期原發性卵巢癌的臨床病理資料，發現僅腹膜后淋巴結轉移的患者其5年生存率（OS）為91.7%，5年無進展生存率（PFS）為64.3%，遠遠高于存在腹膜轉移的IIIC期患者。BAEK等［3］通過多因素及生存分析發現，滿意減瘤（R1）可以改善卵巢癌患者的預后，且僅淋巴結轉移的IIIC期患者的預后明顯優于其余IIIC期患者，在該研究中甚至優于IIIA、IIIB期患者，因此認為重新評估FIGO分期系統很有必要。GROSSI等［4］分析僅腹膜后淋巴結轉移的IIIC期卵巢癌患者的十年生存狀況，得出與上述研究相同的結論，認為該亞組的卵巢癌患者存在明顯的預后優勢。SAHIN等［5］對非漿液性（粘液性癌、子宮內膜樣癌、透明細胞癌、混合性癌）III期卵巢癌患者進行回顧性研究，發現僅腹膜后淋巴結轉移的分組5年PFS為66.4%，5年生存率為74.4%，遠高于僅腹膜轉移組（37.6%/54%）和兩者均受累組（25.5%/36%）的患者。此類多項研究均證實，因腹膜后淋巴結轉移而分期至IIIC期的卵巢癌患者與其余IIIC期患者相比存在明顯的預后優勢［7-8］。因此，2014年起FIGO組織對III期卵巢癌進行修訂，將其中僅有單純腹膜后淋巴結轉移而無腹膜轉移的部分由舊版的IIIC期重新分期至IIIA1期，并根據轉移灶大小分為IIIA1（i）和IIIA1（ii）［9］，該分期方式沿用至今。

2 晚期卵巢癌腹膜后淋巴結清掃

初次減瘤術（PDS）聯合術后以鉑類為基礎的輔助化療，是國際公認的卵巢癌初次治療的標準方式。目前，SL在早中期卵巢癌手術病理分期中的作用已被廣泛接受，但其在晚期卵巢癌手術中的意義仍存在爭議。2020年NCCN指南推薦早期卵巢癌的全面分期手術應包含SL，晚期卵巢癌可僅切除腫大的腹膜后淋巴結，但僅通過影像學檢查及術中探查并不能準確判斷腹膜后淋巴結是否轉移。部分晚期卵巢癌患者術前影像學檢查及術中探查均提示腹膜后淋巴結陰性，但術后病理證實存在淋巴結轉移，所以晚期卵巢癌患者是否需要行SL仍存在很大的爭議。

三項前瞻性隨機試驗（AGO-OVAR trials 3，5，and 7）聯合探索分析認為，IIB-IV期患者滿意減瘤后進行淋巴結清掃可生存獲益，但需行進一步前瞻性試驗證實［11］。PAIK等［12］一項回顧性研究表示，當晚期卵巢癌患者進行滿意減瘤時，淋巴結切除與更長的OS及復發后生存有關。EOH等［13］回顧性分析了158例晚期卵巢癌發現，無可疑淋巴結陽性的患者行SL比僅行淋巴結取樣能獲得更長的PFS；而無論有無可疑淋巴結，SL組的生存率都要優于淋巴結取樣組，因此認為SL具有治療意義，能改善患者預后。然另一項前瞻性隨機對照試驗卻未能證實SL對OS的改善作用［14］。LION試驗［15］入組術中R0且淋巴結陰性的IIB-IV期卵巢癌患者，隨機分配至SL組和淋巴結活檢組，結果顯示兩組患者預后并無差異，且SL組術后并發生發生率更高，因此不建議對術中達R0且臨床陰性淋巴結的晚期卵巢癌患者實行SL。最新的NCCN指南采納了LION試驗的研究結論，對于晚期卵巢癌增加了“臨床陰性淋巴結不需切除”的條目，但這一決策是否合理仍需更多前瞻性臨床研究加以證實。

3 腹膜后淋巴結轉移的評估

腹膜后淋巴結轉移的部位和數量均可直接影響患者的分期和預后。鑒于淋巴結清掃在晚期卵巢癌手術中的價值仍存在爭議，術前如何正確評估淋巴結轉移狀況，從而選擇合適的患者施行淋巴結清掃術以提高治療效果及改善預后成為亟待解決的問題。臨床上，影像學檢查是評估卵巢癌患者淋巴結轉移的重要手段，研究發現臨床指標和腫瘤特征也能在一定程度上預測淋巴結轉移。

3.1 影像學檢查 （1）CT/MRI：是目前臨床應用最為廣泛的腹膜后淋巴結的影像學檢查方法，兩者在診斷腹膜后淋巴結轉移方面均有一定的特異性和敏感性。與CT相比，MRI具有更高的軟組織對比度，且沒有電離輻射暴露。NASSER等［16］回顧性研究155例原發性晚期（n=105）或復發（n=50）的疾病患者，比較其術前CT結果與術中組織病理學結果的一致性，結果顯示CT表現對所有疾病部位（橫膈、脾臟、大腸、小腸、直腸）均具有高特異性（98%～99%），而在腹膜后淋巴結的敏感性（63%）和特異性（78%）相對較低，可能與晚期疾病有50%的陽性淋巴結為微觀腫瘤浸潤無法在CT上成像相關。MICHIELSEN等［17］進行了一項94例原發性卵巢癌（I-IV期）的前瞻性研究，比較全身MRI和增強CT預測非滿意減瘤的結果，關于腹膜后淋巴結CT與MRI的敏感性、特異性、陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV），分別為86.7%/100%、94.9%/98.7%、76.5%/93.8%、97.4%/100%、93.6%/98.9%，說明MRI檢測腹膜后淋巴結轉移更有優勢。（2）PET / CT：以18F標記的氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）作為顯像劑，通過病灶對顯像劑的攝取來反映其代謝變化。近年來，PET / CT逐漸受到婦科腫瘤醫師的青睞，其檢測雙側盆腔淋巴結和腹主動脈旁淋巴結的轉移，敏感性、特異性、PPV、NPV分別為83.8%、92.6%、81.6%和93.6%，與CT或MRI相比大大提高［18］。YUAN 等［19］對比 CT/MRI和 PET-CT檢測淋巴結是否轉移的成像表現，認為FDG-PET/CT檢測卵巢癌淋巴結轉移優于增強CT和MRI，而CT和MRI成像具有相似的診斷性能。目前，影像學上最為廣泛接受的淋巴結診斷標準為短軸直徑＞10 mm或8 mm，但基于大小的淋巴結表征系統存在一定局限性，＜10 mm的淋巴結有21%為惡性，＞10 mm的淋巴結有40%為良性。PET/CT診斷準確率的提高，可能是由于檢測到FDG攝取的陽性小淋巴結（最大直徑≤1 cm）而突破了基于大小的淋巴結表征系統的局限性。

3.2 血清腫瘤標志物 （1）血清癌抗原CA125（CA125）：由BAST等在1981年提出，約90%的晚期卵巢癌患者和50%的早期卵巢癌患者都存在CA125升高［20］，是研究最廣泛的卵巢腫瘤標志物，具有診斷和預測預后的作用，還可以用于檢測復發［21］。目前，卵巢癌患者的血清CA125水平提示淋巴結轉移的意義和CA125的截斷閾值點尚有爭議。YAVUZCAN等［22］認為，血清CA125濃度在300～1000 U/ml的患者更易發生淋巴結轉移，但淋巴結轉移的數目與CA125水平無關。AYHAN等［23］發現，除淋巴結轉移狀態外，CA125水平還與轉移淋巴結數量有關，多因素分析顯示約59%轉移淋巴結數量＞4的患者其CA125＞500 U/L，而在轉移淋巴結數量＜4的患者中該比例為42%，故認為CA125水平高提示更多的淋巴結轉移數目。有土耳其學者研究發現，術前CA125水平可單獨預測淋巴結轉移，CA125水平的截斷點閾值為123.0 kU/L時，所得敏感度、特異度最高［24］。KIM等［25］通過ROC曲線確定術前CA125水平的截斷點閾值為535 U/ml，此時靈敏度為70%，特異度為83.1%。雖然高水平CA125可能對淋巴結轉移有提示作用，但截斷點閾值仍沒有統一標準。（2）血清人附睪蛋白4（HE-4）：CA125因其敏感性高一直是卵巢癌最廣泛使用的血清標志物，但不應忽略其相對較低的特異性。HE-4是臨床上檢測卵巢癌的一種新型腫瘤標志物，具有敏感性且特異性和準確性也較高［26］，但其與淋巴結轉移的關系尚未明確。TANG等［27］研究發現，術前HE-4的中位水平在淋巴結轉移組和非轉移組中分別為618 pmol/L和406 pmol/L（P=0.314），說明術前HE-4與淋巴結轉移無關。而MANGANARO等［28］研究發現，復發的9例卵巢癌患者中有6例出現淋巴結轉移，且與HE4水平上升相符。REN等［29］設計了一個miR-193a-5p、HE-4、CA125聯合的卵巢癌診斷模型，發現該模型與卵巢癌的分期及病理類型無關，與分級和淋巴結轉移相關，且聯合模型的診斷有效性優于三者單獨應用。中南大學LUO等［30］研究發現，HE-4 mRNA的表達與淋巴結轉移呈負相關，無淋巴結轉移組患者的HE-4水平明顯高于淋巴結轉移組。由此可見，HE-4水平對卵巢癌淋巴結轉移是否有提示作用仍存在爭議。（3）病理特征：HEITZ等［31］研究發現，高級別漿液性、低級別漿液性和高級別子宮內膜樣卵巢癌的淋巴結轉移概率隨著分期增加而增加，而早期粘液性癌和低級別子宮內膜樣癌較少發生淋巴結轉移。YAVUZCAN等研究認為，漿液性癌淋巴結轉移概率明顯高于子宮內膜樣癌和粘液性癌［22］。BOGANI等［32］研究發現，所有淋巴結陽性的患者均存在腹主動脈旁淋巴結轉移，多因素分析顯示高級別漿液性及腫瘤雙側性與更高的淋巴結轉移率相關。BACHMANN等［33］報道，盆腔與腹主動脈旁淋巴結均存在轉移是最常見的轉移模式，腫瘤分級（1/2級和3級）、漿液性癌，及子宮內膜樣癌是淋巴結轉移率的獨立預測因素，研究還發現漿液性癌且有淋巴結轉移的患者其OS是非漿液性癌且無淋巴結轉移患者的3倍。通過多因素分析，ZHOU等［34］發現漿液性癌、腫瘤分級2/3級、CA125＞740 U/ml與更高的淋巴結轉移率正相關。

4 小結

綜上，淋巴結轉移可能與病理類型、腫瘤分級、血清CA125水平、血清HE-4水平相關。目前，還沒有明確能夠有效預測淋巴結轉移的指標。漿液性癌淋巴結轉移的發病率最高，腫瘤分級為2/3級的患者更易發生淋巴結轉移，1級的患者很少發生淋巴結轉移。術前評估腹膜后淋巴結狀態時，除依靠CT/MR等傳統影像學技術外，PET-CT也不失為一個不錯的選擇，能夠更準確地預測患者的腹膜后淋巴結狀態，有利于患者治療方案的制定。當然，若能結合病理類型、腫瘤分級、腫瘤標志物水平等臨床指標，對于腹膜后淋巴結轉移判斷的準確性將會進一步提高。

卵巢癌淋巴結轉移，因其對疾病分期及預后有重要影響而被納入FIGO分期的參考因素。早期卵巢癌由于全面分期的需要行SL已被廣泛接受，但其在晚期卵巢癌手術中的治療價值仍存在爭議。早期研究認為SL能夠發現臨床陰性的轉移淋巴結從而改善預后，但越來越多的研究表明伴隨SL而來的還有更高的手術風險及術后并發癥，如手術時間延長、術中出血量增加、術后淋巴囊腫發生概率增加等。因此，晚期卵巢癌初次手術時，臨床醫生需權衡利弊。

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