光動(dòng)力療法在不可切除肝外膽管癌的研究進(jìn)展

衛(wèi)怡蓉，彭鵬，楊海昆，侯波

【提要】 膽管癌是來(lái)源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤,且通常發(fā)現(xiàn)時(shí)已到晚期,失去根治性手術(shù)切除機(jī)會(huì)。肝外膽管癌是最常見(jiàn)的原發(fā)性膽道惡性腫瘤，目前晚期肝外晚期膽管癌患者的治療方法有射頻消融、放化療、膽道支架，但膽管癌對(duì)放化療不敏感。因此,急切需要尋找一種新的療效確切而毒副作用低的治療方法。近些年來(lái)，光動(dòng)力療法(PDT)作為一種治療不可切除膽管癌的姑息治療新手段，引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。本文從光動(dòng)力療法的原理、肝外膽管癌中的應(yīng)用及優(yōu)缺點(diǎn)等進(jìn)行綜述。

膽管癌是膽管的侵襲性上皮惡性腫瘤，其在解剖學(xué)上分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌[1-2]，預(yù)后極差。肝外膽管癌是最常見(jiàn)的原發(fā)性膽道惡性腫瘤，約占75%[3]，臨床癥狀多表現(xiàn)為局部晚期或轉(zhuǎn)移性癥狀。膽管癌患者通常發(fā)現(xiàn)時(shí)已到晚期,大多數(shù)已失去了手術(shù)切除機(jī)會(huì)[4]，手術(shù)切除后5年生存率低，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高[5]。目前主要采用姑息性治療手段來(lái)緩解患者的疼痛、黃疸、皮膚瘙癢和膽管炎等癥狀[6]，同時(shí)提高患者的生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。近年來(lái)，膽道支架置入術(shù)、膽管腔內(nèi)射頻消融術(shù)、光動(dòng)力療法、放化療等非手術(shù)治療技術(shù)互相促進(jìn)，在膽管癌中的應(yīng)用逐漸增多，但目前國(guó)內(nèi)光動(dòng)力療法在膽管癌中的應(yīng)用仍較少。

光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)是通過(guò)給患者靜脈注射光敏劑后，再通過(guò)激光照射激發(fā)光敏劑產(chǎn)生活性氧從而造成腫瘤細(xì)胞的凋亡壞死[7-8]。目前臨床常用于膽管癌治療的光敏劑為血卟啉衍生物[8]。近年來(lái)，國(guó)外大量研究顯示PDT治療晚期膽管癌具有療效佳、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，可解除梗阻、提高患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。

1 PDT的原理及作用機(jī)制

PDT是通過(guò)激光照射光敏藥物(光化學(xué)反應(yīng))產(chǎn)生的活性氧發(fā)揮治療作用的療法[9]。腫瘤組織和正常組織對(duì)特定光敏劑(photosensitizer,PS)具有不同親和力，前者光敏劑濃度高于后者,在激光照射下，含光敏劑的組織會(huì)產(chǎn)生單線態(tài)氧和自由基損傷細(xì)胞，從而干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。光敏劑的選擇性使用會(huì)影響生化功能，導(dǎo)致腫瘤組織中的氧分子形成ROS，從而產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡，從而誘發(fā)微血管損傷、血栓形成、血管栓塞和腫瘤組織病變。通過(guò)峰值濃度的光照，這些血管病變最終會(huì)導(dǎo)致腫瘤缺血壞死，程度與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中光敏劑濃度有關(guān)[10]。光動(dòng)力療法的分子機(jī)制基于三個(gè)基本成分：光敏劑、具有適當(dāng)波長(zhǎng)的光、溶解在細(xì)胞中的氧[11]。它們都不是單獨(dú)有毒的，但它們可共同引發(fā)光化學(xué)反應(yīng)，即產(chǎn)生單線態(tài)氧。

目前關(guān)于活性氧破壞腫瘤細(xì)胞的機(jī)制說(shuō)法不一,目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)同的是：①PDT有效地靶向腫瘤血管,使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,從而使血管收縮和閉塞，繼而發(fā)生腫瘤細(xì)胞的缺血性死亡[12]；②PDT誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡(凋亡和壞死)[13]，光敏劑可通過(guò)在線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)亞細(xì)胞定位，引起線粒體膜通透性改變和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，PDT還可通過(guò)引起細(xì)胞膜破壞和細(xì)胞內(nèi)ATP快速耗竭，從而導(dǎo)致細(xì)胞壞死；③PDT的免疫機(jī)制[14]，光動(dòng)力療法可通過(guò)增強(qiáng)腫瘤免疫原性和影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞和因子，從而產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2 PDT在不可切除肝外膽管癌中的應(yīng)用

2.1 PDT聯(lián)合支架治療

內(nèi)鏡下進(jìn)行膽道光動(dòng)力治療是針對(duì)不可切除的肝外膽管癌的新興治療方法。目前已有不少研究報(bào)道PDT聯(lián)合支架治療與單純膽道支架治療相比具有更明顯的療效。在Cheon等[15]的研究中，將確診的232例晚期膽管癌患者分為PDT聯(lián)合支架組(72例)和單純支架組(71例)，最后中位生存期分別為9.8個(gè)月和7.3個(gè)月。Thomas等[16]對(duì)32例晚期膽管癌患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，PDT組和支架組中位生存期分別為21個(gè)月和7個(gè)月，但PDT組的膽管炎發(fā)生率卻要高于支架組。Moole等[17]對(duì)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)介導(dǎo)PDT治療膽管癌的臨床價(jià)值進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果表明PDT治療相對(duì)于單純支架在保持膽道通暢及降低膽紅素水平方面具有重要優(yōu)勢(shì)。韓夢(mèng)玲等[18]回顧性分析了采用PDT聯(lián)合支架治療(20例)、射頻消融聯(lián)合支架治療(29例)和單純內(nèi)鏡下支架治療(30例)患者的預(yù)后情況，結(jié)果三者中位生存期分別為8.6個(gè)月、9.7個(gè)月和6.8個(gè)月，結(jié)果表明PDT聯(lián)合支架組和單純支架組的生存時(shí)間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.013)。2018年陳士明等[19]對(duì)11項(xiàng)研究、共659例患者進(jìn)行的Meta分析表明，PDT聯(lián)合支架治療顯著提高了患者的生存期限，且沒(méi)有帶來(lái)更高的膽管炎發(fā)生率。還有研究報(bào)道，內(nèi)鏡下PDT由于其對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性損傷，可產(chǎn)生更精確的效果，從而用來(lái)治療癌前病變，例如高度不典型增生[20]。Saleem等[21]報(bào)道通過(guò)ERCP行PDT成功治療了具有高度不典型增生的絨毛狀腺瘤。Zhou等[20]2013年報(bào)道了1例47歲男性，曾接受過(guò)膽總管探查和T管引流術(shù)治療的阻塞性黃疸患者，手術(shù)后2個(gè)月總體狀況不佳接受隨訪檢查，病理提示高度不典型增生，因病人拒絕大手術(shù)，于是進(jìn)行了內(nèi)鏡輔助下PDT治療，隨后患者恢復(fù)。

以上文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提示，PDT可作為一種安全有效的治療晚期膽管癌的新手段，并且可用于高度異型增生性等膽管早癌的治療。PDT聯(lián)合支架治療較單純支架治療可明顯緩解膽管癌患者膽汁淤積癥狀，降低患者膽紅素水平，提高支架的通暢時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量。此外，膽管癌患者在經(jīng)過(guò)PDT消融腫瘤組織后，操作空間擴(kuò)大，ERCP下進(jìn)行支架置入術(shù)更簡(jiǎn)單，充分發(fā)揮了PDT的抗腫瘤作用和膽道支架的引流作用，提高了支架的通暢性。由于PDT聯(lián)合支架治療具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)，該治療方式可成為體質(zhì)差、不可耐受手術(shù)的老年人的一種替代治療方案，同時(shí)避免了開(kāi)腹手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。有研究提出了一種新型光敏劑嵌入式支架[12]，這種新型支架可實(shí)現(xiàn)對(duì)膽管癌患者進(jìn)行重復(fù)多次的光動(dòng)力治療而無(wú)需全身注射光敏劑，但目前仍處于臨床初步應(yīng)用階段，未來(lái)仍需進(jìn)一步開(kāi)展大量臨床研究與應(yīng)用，支架設(shè)計(jì)值得進(jìn)一步期待。

2.2 PDT聯(lián)合化療

PDT聯(lián)合化療優(yōu)于單純PDT。Hong等[21]回顧性分析了采用PDT聯(lián)合化療(16例)和單純PDT(58例)患者的預(yù)后情況，結(jié)果兩者中位生存期分別為538 d和334 d，PDT聯(lián)合化療的生存期明顯更長(zhǎng)。Wentrup等[22]將臨床病例分為PDT聯(lián)合吉西他濱化療與PDT兩組，證明PDT聯(lián)合化療可增強(qiáng)療效，延長(zhǎng)患者生存期，降低死亡率。Park等[23]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，將晚期膽管癌患者分為PDT聯(lián)合替吉奧化療與單純行PDT，兩組中位生存期分別為17個(gè)月和8個(gè)月，提示PDT聯(lián)合替吉奧化療可提高患者生存率、延長(zhǎng)生存期。

PDT聯(lián)合化療可發(fā)生協(xié)同效應(yīng)，從而增強(qiáng)不可切除肝外膽管癌患者的療效，延長(zhǎng)生存期，且多次PDT治療較單次PDT治療可延長(zhǎng)患者生存期[24]，但因多次PDT可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死從而增加了膽管炎的發(fā)生率，這又影響了患者化療藥物的使用，因而化療藥物的選擇及PDT的合理使用將成為下一步治療的關(guān)鍵，值得進(jìn)一步臨床研究。

2.3 術(shù)前PDT

新輔助化療也稱(chēng)術(shù)前化療或早期化療，是指惡性腫瘤在局部治療(手術(shù)或放療)之前給給予的全身化療。它可降低臨床(TNM)病期縮小原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，為無(wú)手術(shù)條件的患者提供手術(shù)可能。同樣，使用血卟啉及其衍生物的PDT也可降期，其通過(guò)選擇性局部消融異常的膽管上皮細(xì)胞，使腫瘤體積變小，延緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)后再行根治性手術(shù)[25-26]。

Wagner等[27]在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，報(bào)告了7例不可切除的肝門(mén)膽管癌患者在PDT治療六周后進(jìn)行了根治性切除術(shù)(R0)，且7例患者均已治愈，新輔助PDT和手術(shù)均無(wú)明顯的早期或晚期并發(fā)癥。最后得出結(jié)論，采用新輔助PDT是可行的，并且似乎可以實(shí)現(xiàn)R0切除，從而可以改善總體生存率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但在某些情況下仍需對(duì)手術(shù)前的新輔助PDT進(jìn)行手術(shù)驗(yàn)證。Wiedmann等[28]在一項(xiàng)前瞻性研究中也分析了術(shù)前行PDT的作用。該項(xiàng)研究對(duì)象為7例Bismuth分型為Ⅲ型或Ⅳ型晚期肝門(mén)膽管癌患者，所有患者第一次術(shù)前評(píng)估結(jié)果均未達(dá)到根治性手術(shù)的條件，行PDT后再次評(píng)估，7例患者均可行根治性手術(shù)，術(shù)后5年生存率達(dá)71%，且僅1例患者出現(xiàn)輕微光中毒反應(yīng)。術(shù)前PDT可提高手術(shù)切除率，且無(wú)明顯并發(fā)癥，但目前臨床應(yīng)用仍較少，某些腫瘤的術(shù)前PDT及術(shù)后安全性仍需進(jìn)一步行前瞻性研究。

3 ERCP介導(dǎo)PDT

膽管癌起病隱匿，確診時(shí)已到晚期，常合并膽道梗阻，此時(shí)常需結(jié)合內(nèi)鏡檢查以明確病變情況。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，ERCP從單純的診斷技術(shù)發(fā)展為膽胰疾病治療的首選治療方式。ERCP可在內(nèi)鏡直視下通過(guò)十二指腸乳頭將導(dǎo)管插入胰膽管內(nèi)進(jìn)行取材活檢、引流取石、放置支架、射頻消融、PDT治療、解除梗阻等操作，成為晚期膽管癌患者的首選方案。ERCP引導(dǎo)下行射頻消融治療膽管癌目前發(fā)展已較成熟，ERCP下PDT治療膽管癌仍較少，以下對(duì)這兩種療法進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹及對(duì)比分析。

相關(guān)資料介紹了ERCP介導(dǎo)PDT治療膽管癌的操作過(guò)程：①最好在ERCP前48 h(但可能最多72 h)靜脈注射光敏劑；②進(jìn)行ERCP時(shí)，使用十二指腸鏡通過(guò)導(dǎo)絲前進(jìn)到惡性狹窄的水平，然后通過(guò)激光光纖進(jìn)行PDT治療，PDT治療后注意避光(PDT可在一處或多處惡性狹窄進(jìn)行)；③PDT后，置入金屬或塑料膽道支架。ERCP介導(dǎo)PDT治療周期一般為3個(gè)月，如有PDT聯(lián)合支架置入，還需在2個(gè)PDT周期間更換支架。膽管內(nèi)進(jìn)行射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)破壞腫瘤的機(jī)制是：通過(guò)雙極導(dǎo)管直接接觸組織時(shí)產(chǎn)生的熱損傷引起局部組織凝血性壞死。ERCP介導(dǎo)RFA治療膽管癌，在ERCP下，沿導(dǎo)絲引導(dǎo)消融導(dǎo)管放至病變梗阻部位，然后從遠(yuǎn)端組織開(kāi)始射頻消融，確保目標(biāo)組織位于電極之間，RFA后留置金屬或塑料支架進(jìn)行膽道引流。ERCP下RFA和ERCP下PDT在治療不可切除的肝外膽管癌均可獲得較好的療效[14]，但孰優(yōu)孰劣目前暫無(wú)定論。

2014年，Strand等[29]在一項(xiàng)回顧性研究中證實(shí)了ERCP介導(dǎo)的RFA與ERCP介導(dǎo)的PDT患者生存率相當(dāng)。Strand等回顧分析了48位無(wú)法切除的膽管癌患者，分為RFA組(16例)和PDT組(32例)，然后進(jìn)行塑料或金屬膽道支架置入，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)兩組的中位生存期不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，RFA治療后支架再次阻塞及膽管炎發(fā)生的比例也較高，但PDT的費(fèi)用要明顯高于RFA。Schmidt等[30]在的一項(xiàng)前瞻性研究中得出的結(jié)論卻有所不同，這項(xiàng)研究將14例患者接受的31次膽道RFA與20例患者接受的36次PDT進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示PDT的并發(fā)癥發(fā)生率高于RFA。

ERCP介導(dǎo)的PDT和ERCP介導(dǎo)的RFA治療晚期膽管癌在總生存期上無(wú)明顯差異。PDT會(huì)引起膽管炎、光過(guò)敏等不良反應(yīng)，但致死病例卻罕有報(bào)道。PDT臨床應(yīng)用的安全性是較高的，但其治療費(fèi)用較高。RFA的再次阻塞率較高，但可以通過(guò)射頻消融再次疏通支架，不僅治療方法簡(jiǎn)單，同時(shí)可以降低治療成本。目前國(guó)內(nèi)ERCP下PDT臨床應(yīng)用仍較少，值得期待。

4 PDT治療不可切除肝外膽管癌的優(yōu)缺點(diǎn)

PDT聯(lián)合支架植入可作為晚期膽管癌患者的姑息治療手段[31]，但仍不可避免一些并發(fā)癥的發(fā)生：①光過(guò)敏和皮膚灼傷[32]，是最常見(jiàn)的副作用，癥狀一般較輕微，多表現(xiàn)為皮膚斑疹、腫脹或灼熱感；②膽管炎：膽管炎在PDT治療后較常見(jiàn)，主要與膽汁引流不充分及與支架閉塞有關(guān)，且膽管癌患者PDT術(shù)后早期便會(huì)有膽管炎的風(fēng)險(xiǎn)[31]，因?yàn)榻邮芟谥委煹哪懝軙?huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和腫脹。因此，在ERCP導(dǎo)向的PDT時(shí)需要膽道支架置入[33]。另外，PDT術(shù)后需避光4～6周，這會(huì)對(duì)本身壽命有限的患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，目前研究出新型光敏劑間四(羥苯基)二氫卟酚[34]，又叫替莫泊芬(Foscan，Biolitec Pharma Incor porated，Germany)已被證明在降低皮膚光敏性方面有效；PDT治療需要靜脈注射光敏劑，但光敏劑的費(fèi)用偏高。

值得注意的是，PDT具有以下優(yōu)勢(shì)：①光敏劑血卟啉優(yōu)先積聚在惡性細(xì)胞，可減少對(duì)非惡性細(xì)胞的損害[29]； ②激光可以通過(guò)膽汁折射，可以將PDT效果傳輸?shù)讲恢苯余徑膼盒越M織[29]；③因?yàn)榧す饫w維不需要與腫瘤組織直接接觸，通過(guò)適當(dāng)調(diào)整光劑量，PDT可通過(guò)金屬支架成功輸送[35]。

5 總結(jié)及展望

PDT可作為不可切除的肝外膽管癌患者的有效姑息治療手段，可緩解患者的臨床癥狀，縮小腫瘤體積，延緩腫瘤生長(zhǎng)，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期。術(shù)前PDT可使腫瘤降期，使膽管癌患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)；PDT與支架、化療聯(lián)合應(yīng)用，可明顯提高患者的生存期。目前ERCP引導(dǎo)下PDT和ERCP引導(dǎo)下RFA孰優(yōu)孰劣仍值有待臨床上進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照研究。另外，PDT難以避免病程晚期出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，目前國(guó)內(nèi)外都在探索如何進(jìn)一步提高PDT治療腫瘤的療效,了解PDT后腫瘤組織中基因、蛋白、細(xì)胞方面的變化，進(jìn)而尋求相應(yīng)措施增強(qiáng)PDT療效。隨著新型光敏劑的不斷研發(fā)和PDT技術(shù)的不斷發(fā)展，PDT聯(lián)合支架或放化療在治療不可切除膽管癌中會(huì)有更加廣闊的前景。