肝細(xì)胞癌自發(fā)消退的機制研究

黃嬌鳳 江家驥

惡性腫瘤的自發(fā)消退(SRC)是一種罕見現(xiàn)象，1956年首次報道[1]，較常見于惡性黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、腎細(xì)胞癌等。肝細(xì)胞癌(HCC)是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居世界第6位，病死率居世界第3位[2]。HCC自發(fā)消退的發(fā)生率約0.406%[3]。HCC自發(fā)消退的機制目前仍不明確，可能的機制分為兩類：一是腫瘤缺血缺氧；二是系統(tǒng)性的炎癥及免疫激活[4,5]。

一、腫瘤缺血機制

腫瘤組織相比正常組織對血液和氧氣供應(yīng)的突然減少更為敏感，因為它對新陳代謝的需求很高。各種原因?qū)е碌哪[瘤缺血，因無法提供足夠的氧供及營養(yǎng)而導(dǎo)致腫瘤組織壞死甚至消失是HCC自發(fā)消退的可能原因。腫瘤缺血常見的原因主要有肝動脈、門靜脈血栓形成，外科手術(shù)或肝血管造影造成腫瘤供血血管栓塞，腫瘤快速生長，消化道大出血，血液透析等[4]。各種原因?qū)е氯敫窝?肝動脈、門靜脈)等受堵均可以導(dǎo)致腫瘤缺血缺氧。腫瘤組織快速生長可因血供不足而導(dǎo)致壞死。消化道大出血及血液透析常面臨低血壓休克，腫瘤組織灌注不足。然而缺血引起的腫瘤壞死一般只是部分壞死，難以達(dá)到腫瘤的完全消退。原因在于[6]：(1)腫瘤組織內(nèi)血液分配不均勻，血供較好的組織仍可存活下來；(2)多數(shù)腫瘤存在復(fù)合供血區(qū)，即使主要的供血動脈完全閉塞，有些癌細(xì)胞仍可存活，并且存活的腫瘤細(xì)胞往往增殖更快、惡性程度更高；(3)缺血缺氧再灌注損傷可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子，為腫瘤組織的快速生長提供條件；(4)多數(shù)晚期腫瘤常合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單純局部缺血難以解釋腫瘤的完全消退。

二、系統(tǒng)性炎癥和免疫激活

腫瘤的缺血缺氧不能解釋所有HCC自發(fā)消退的機制，尤其對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC患者。各種原因?qū)е虏≡腥尽㈤L期發(fā)熱、某些西藥及中草藥的使用、長時間的發(fā)熱、戒酒、免疫激活等系統(tǒng)性炎癥及免疫激活是HCC自發(fā)消退的重要機制[4-5]。

(一)系統(tǒng)性炎癥及免疫激活 研究表明，HCC自發(fā)消退患者存在不同程度的細(xì)胞因子水平升高。Aibru等[7]報道了3例HCC自發(fā)消退患者血清IL-18明顯升高，認(rèn)為IL-18能誘導(dǎo)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ，同時調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的細(xì)胞毒免疫效應(yīng)。Jozuka等[8]報道了一例HCC自發(fā)消退患者自然殺傷細(xì)胞活性顯著增強及細(xì)胞因子(IL-2、IL-6、IL-12及干擾素γ)水平變化，認(rèn)為這是導(dǎo)致HCC自發(fā)消退的重要機制。Wang等[9]研究證實，自發(fā)消退的HCC患者中存在過度活化的巨噬細(xì)胞(CD163+)，認(rèn)為CD163+巨噬細(xì)胞是激活免疫系統(tǒng)的重要啟動因素。近期Arjunan等[10]通過流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，自發(fā)消退的HCC患者具有更高的分泌單核細(xì)胞、活化的NK細(xì)胞及更強的T細(xì)胞反應(yīng)。實際上，免疫系統(tǒng)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系十分復(fù)雜,免疫系統(tǒng)能夠殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤；反復(fù)系統(tǒng)炎癥可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。HCC能否自發(fā)消退取決于這兩方面的較量。從理論上說,如果能消除免疫抑制并激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，HCC可自發(fā)消退。

(二)戒酒 發(fā)達(dá)國家酒精消費量較高，是引起HCC的重要原因之一[11]。乙醇及其代謝產(chǎn)物可破壞機體DNA、蛋白質(zhì)及線粒體的修復(fù)；機體發(fā)生脂質(zhì)過氧化，誘導(dǎo)各種細(xì)胞因子的分泌，最終導(dǎo)致肝臟炎癥、纖維化；酒精通過腸-肝軸在內(nèi)的幾條信號通路加速HCC的發(fā)生、發(fā)展，不僅可以改變腸道微生物的定量和定性，還會改變腸道屏障，釋放出細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物，加速肝臟炎癥。戒酒可促使酒精相關(guān)HCC發(fā)生自我消退[12]。戒酒后機體免疫系統(tǒng)抑制得以恢復(fù)，抗腫瘤能力加強；同時戒酒改善人體的營養(yǎng)狀態(tài)，機體修復(fù)細(xì)胞損傷能力加強，但尚無證據(jù)說明戒酒可以達(dá)到HCC的完全消退。

(三)病原體感染 HCC的自發(fā)消退可能與細(xì)菌、病毒、真菌或原生動物等病原微生物感染相關(guān)[13]。1891年，美國學(xué)者Coley將化膿性鏈球菌和粘質(zhì)沙雷氏菌組合，形成新的Coley毒素接種于無法手術(shù)的晚期腫瘤患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，51.9%的軟組織肉瘤出現(xiàn)完全的腫瘤消退[14]。2021年1例61歲的英國惡性淋巴瘤男性患者在感染新冠病毒后，全身腫瘤開始消退[15]。當(dāng)腫瘤患者合并病原體感染時，可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)的浸潤。病原體相關(guān)分子模式和抗原提呈細(xì)胞上的Toll樣受體結(jié)合誘導(dǎo)活化重要的共刺激分子如IL-12等的產(chǎn)生，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的激活[16]。同時病原體感染往往合并長期發(fā)熱，會釋放一系列的促炎因子，導(dǎo)致T細(xì)胞活化，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。

(四)藥物因素 多靶點酪氨酸激酶抑制劑(索拉非尼)、血管生長因子受體拮抗劑及免疫檢查點抑制劑等多是通過誘導(dǎo)腫瘤缺血缺氧來達(dá)到抗腫瘤作用[17]。韓國Lim等[18]報道1例HCC伴全身多發(fā)器官轉(zhuǎn)移的男性患者，服用一種名為Dendropanax morbifera Leveille的草藥(這是一種亞熱帶闊葉常綠喬木)后，原發(fā)腫瘤灶及轉(zhuǎn)移灶完全消失。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)這種植物具有抗補體活性、抗動脈粥樣硬化活性和抗糖尿病等作用[19]，認(rèn)為這種草藥可能與肝癌的消退有關(guān)。Soon[20]和Hiroyuki等[21]分別報道了1例并發(fā)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的晚期HCC患者，在口服桑黃(Phellinus linteus)后出現(xiàn)腫瘤自發(fā)消退。有研究認(rèn)為，桑黃通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞周期停滯，表現(xiàn)出抗腫瘤、抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)等特性[22]。盡管如此，個案報道無法證明HCC自發(fā)消退的發(fā)病機制。

綜上所述，本文通過文獻(xiàn)檢索闡明了HCC自發(fā)消退的一些機制。主要與腫瘤缺血缺氧相關(guān)，同時系統(tǒng)性炎癥及免疫激活(免疫激活、戒酒、病原菌感染、長期發(fā)熱、某些西藥及中草藥的使用、長時間的發(fā)熱等)在腫瘤消退過程中可能發(fā)揮重要作用。