肝細胞癌自發消退的機制研究

黃嬌鳳 江家驥

惡性腫瘤的自發消退(SRC)是一種罕見現象，1956年首次報道[1]，較常見于惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、乳腺癌、腎細胞癌等。肝細胞癌(HCC)是最常見的惡性腫瘤之一，其發病率居世界第6位，病死率居世界第3位[2]。HCC自發消退的發生率約0.406%[3]。HCC自發消退的機制目前仍不明確，可能的機制分為兩類：一是腫瘤缺血缺氧；二是系統性的炎癥及免疫激活[4,5]。

一、腫瘤缺血機制

腫瘤組織相比正常組織對血液和氧氣供應的突然減少更為敏感，因為它對新陳代謝的需求很高。各種原因導致的腫瘤缺血，因無法提供足夠的氧供及營養而導致腫瘤組織壞死甚至消失是HCC自發消退的可能原因。腫瘤缺血常見的原因主要有肝動脈、門靜脈血栓形成，外科手術或肝血管造影造成腫瘤供血血管栓塞，腫瘤快速生長，消化道大出血，血液透析等[4]。各種原因導致入肝血管(肝動脈、門靜脈)等受堵均可以導致腫瘤缺血缺氧。腫瘤組織快速生長可因血供不足而導致壞死。消化道大出血及血液透析常面臨低血壓休克，腫瘤組織灌注不足。然而缺血引起的腫瘤壞死一般只是部分壞死，難以達到腫瘤的完全消退。原因在于[6]：(1)腫瘤組織內血液分配不均勻，血供較好的組織仍可存活下來；(2)多數腫瘤存在復合供血區，即使主要的供血動脈完全閉塞，有些癌細胞仍可存活，并且存活的腫瘤細胞往往增殖更快、惡性程度更高；(3)缺血缺氧再灌注損傷可上調血管內皮生長因子，為腫瘤組織的快速生長提供條件；(4)多數晚期腫瘤常合并遠處轉移，單純局部缺血難以解釋腫瘤的完全消退。

二、系統性炎癥和免疫激活

腫瘤的缺血缺氧不能解釋所有HCC自發消退的機制，尤其對于遠處轉移的HCC患者。各種原因導致病原菌感染、長期發熱、某些西藥及中草藥的使用、長時間的發熱、戒酒、免疫激活等系統性炎癥及免疫激活是HCC自發消退的重要機制[4-5]。

(一)系統性炎癥及免疫激活 研究表明，HCC自發消退患者存在不同程度的細胞因子水平升高。Aibru等[7]報道了3例HCC自發消退患者血清IL-18明顯升高，認為IL-18能誘導T細胞和自然殺傷細胞產生干擾素γ，同時調節這些細胞的細胞毒免疫效應。Jozuka等[8]報道了一例HCC自發消退患者自然殺傷細胞活性顯著增強及細胞因子(IL-2、IL-6、IL-12及干擾素γ)水平變化，認為這是導致HCC自發消退的重要機制。Wang等[9]研究證實，自發消退的HCC患者中存在過度活化的巨噬細胞(CD163+)，認為CD163+巨噬細胞是激活免疫系統的重要啟動因素。近期Arjunan等[10]通過流式細胞術檢測發現，自發消退的HCC患者具有更高的分泌單核細胞、活化的NK細胞及更強的T細胞反應。實際上，免疫系統與腫瘤發生、發展的關系十分復雜,免疫系統能夠殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤；反復系統炎癥可促進腫瘤的發生和發展。HCC能否自發消退取決于這兩方面的較量。從理論上說,如果能消除免疫抑制并激活抗腫瘤免疫反應，HCC可自發消退。

(二)戒酒 發達國家酒精消費量較高，是引起HCC的重要原因之一[11]。乙醇及其代謝產物可破壞機體DNA、蛋白質及線粒體的修復；機體發生脂質過氧化，誘導各種細胞因子的分泌，最終導致肝臟炎癥、纖維化；酒精通過腸-肝軸在內的幾條信號通路加速HCC的發生、發展，不僅可以改變腸道微生物的定量和定性，還會改變腸道屏障，釋放出細菌及其代謝產物，加速肝臟炎癥。戒酒可促使酒精相關HCC發生自我消退[12]。戒酒后機體免疫系統抑制得以恢復，抗腫瘤能力加強；同時戒酒改善人體的營養狀態，機體修復細胞損傷能力加強，但尚無證據說明戒酒可以達到HCC的完全消退。

(三)病原體感染 HCC的自發消退可能與細菌、病毒、真菌或原生動物等病原微生物感染相關[13]。1891年，美國學者Coley將化膿性鏈球菌和粘質沙雷氏菌組合，形成新的Coley毒素接種于無法手術的晚期腫瘤患者，結果發現，51.9%的軟組織肉瘤出現完全的腫瘤消退[14]。2021年1例61歲的英國惡性淋巴瘤男性患者在感染新冠病毒后，全身腫瘤開始消退[15]。當腫瘤患者合并病原體感染時，可出現淋巴細胞和抗原提呈細胞(如巨噬細胞和樹突狀細胞)的浸潤。病原體相關分子模式和抗原提呈細胞上的Toll樣受體結合誘導活化重要的共刺激分子如IL-12等的產生，導致免疫系統的激活[16]。同時病原體感染往往合并長期發熱，會釋放一系列的促炎因子，導致T細胞活化，進而殺傷腫瘤細胞。

(四)藥物因素 多靶點酪氨酸激酶抑制劑(索拉非尼)、血管生長因子受體拮抗劑及免疫檢查點抑制劑等多是通過誘導腫瘤缺血缺氧來達到抗腫瘤作用[17]。韓國Lim等[18]報道1例HCC伴全身多發器官轉移的男性患者，服用一種名為Dendropanax morbifera Leveille的草藥(這是一種亞熱帶闊葉常綠喬木)后，原發腫瘤灶及轉移灶完全消失。文獻復習發現這種植物具有抗補體活性、抗動脈粥樣硬化活性和抗糖尿病等作用[19]，認為這種草藥可能與肝癌的消退有關。Soon[20]和Hiroyuki等[21]分別報道了1例并發遠端轉移的晚期HCC患者，在口服桑黃(Phellinus linteus)后出現腫瘤自發消退。有研究認為，桑黃通過誘導細胞凋亡或細胞周期停滯，表現出抗腫瘤、抗血管生成和免疫調節等特性[22]。盡管如此，個案報道無法證明HCC自發消退的發病機制。

綜上所述，本文通過文獻檢索闡明了HCC自發消退的一些機制。主要與腫瘤缺血缺氧相關，同時系統性炎癥及免疫激活(免疫激活、戒酒、病原菌感染、長期發熱、某些西藥及中草藥的使用、長時間的發熱等)在腫瘤消退過程中可能發揮重要作用。