HCV感染獲得持續病毒學應答后的隨訪原則

石慶陽 饒慧瑛

丙型肝炎病毒(HCV)主要通過血液傳播、性傳播、母嬰傳播等途徑在人群之間流行。HCV感染人體可以引起急性和慢性丙型肝炎，其中慢性丙型肝炎已成為全球健康問題，影響全球1.84億人[1]。根據世界衛生組織的估計數據，全球在2015年有7 100萬慢性HCV感染者[2]。HCV分為不同的基因型及亞型，基因1型是主要的流行類型，基因3型在南亞很常見，而基因4型在中非及中東的患病率最高，直接抗病毒藥物(DAA)治療時代，基因3型尤其是3b型的治療效果略差。丙型肝炎患者通過積極的DAA抗病毒治療，95%以上能獲得持續病毒學應答(SVR)，但仍應警惕一部分已獲得SVR的患者病情可能進展[3]。在慢性丙型肝炎患者中，出現進展期肝纖維化導致肝硬化、失代償甚至肝癌是大多數HCV相關發病率和死亡率的主要原因，識別這一類患者并進行積極的隨訪是提高丙型肝炎患者生存率和生活質量的重要保障。

一、丙型肝炎患者的治療現狀

由于預防性疫苗的缺乏，要控制丙型肝炎的流行，最重要的是從源頭上遏止，例如規范血液制品的管理、避免醫源性損傷，做好群眾教育，做到針對特定人群的“早發現、早診斷、早治療”[3]。在明確肝臟病變是由HCV感染引起的患者中，應及時啟動抗病毒治療。慢性丙型肝炎的標準治療方案，既往為聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林，現在為無干擾素、無利巴韋林、全口服DAAs治療。DAAs是慢性丙型肝炎治療方案的一大變革，藥物類型包括泛基因型治療藥物和基因型特異性治療藥物。采用基因型特異性方案的患者需要檢測基因型來選擇DAAs藥物，而采用泛基因型DAAs方案的患者，如果當地基因3b型流行率低于5%，可不檢測基因型，直接采用泛基因型治療藥物。各種DAAs藥物的上市為HCV抗病毒治療提供了多種可選擇方案[4]，治療后的病毒清除率達到95%以上，并且隨著全球一些國家藥品價格的下降或者納入醫療保險，DAAs藥品的可及性得到了很大的改善，包括我國在內。

二、丙型肝炎患者獲得SVR后仍有肝臟疾病進展的可能

持續病毒學應答(SVR)，即丙型肝炎患者經規范的抗病毒治療，停藥后12周或者24周在血清或血漿中無法檢測到HCV RNA，標志著患者達到臨床治愈標準。蘇格蘭的一項研究表明，相比于未獲得SVR的群體，獲得SVR的患者發展為肝臟失代償的風險降低了86%[5]。在大部分患者中，獲得SVR提示預后良好，然而仍有一些患者發展為肝硬化、失代償甚至肝癌[5]，對這類患者而言，早期識別和后期隨訪至關重要。丙型肝炎患者開始抗病毒治療前的肝臟病變程度對其預后具有重要影響，肝臟纖維化程度越輕，其獲得SVR后的臨床預后越好，肝臟纖維化程度越重其獲得SVR后的臨床預后越差。抗病毒治療前沒有顯著肝纖維化的患者，經過治療獲得SVR后，肝臟病變可以完全逆轉，獲得真正的治愈，將來不用進行丙型肝炎疾病進展的專科隨訪。而已經存在顯著肝纖維化甚至肝硬化的患者，例如計劃肝移植的MELD評分較低的患者，治療獲得SVR后可能不再需要進行肝移植而可選擇保守治療[6]，但仍有再次需要肝移植的可能。也就是說，這類顯著肝纖維化和肝硬化的患者雖然獲得SVR，但是仍有一些患者疾病會進展，需要嚴密隨訪。無論患者的肝臟狀態如何，獲得SVR仍然是有益的，無論處于肝病任何階段，只要HCV RNA陽性，均應進行積極的DAAs抗病毒治療。

其他合并癥，如肥胖、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、酒精濫用等，也對丙型肝炎患者獲得SVR后的預后有一定影響。德國一項納入1 477例丙型肝炎患者的多中心研究表明，獲得SVR后的患者仍有15%的比例存在ALT水平高于正常的情況，而體質指數(BMI)的增加對ALT升高具有獨立預測價值[7]，但BMI增加是否與肝癌患病率和死亡率的升高有關，還有待進一步研究證實[8]。非酒精性脂肪性肝病是最常見的慢性肝病，也是全球肝臟相關發病率和死亡率的主要原因[5]。合并脂肪肝的丙型肝炎患者肝纖維化進程會加快，從而導致肝癌的風險增加[9]，獲得SVR后ALT也有升高趨勢。HCV感染人體后除了引起肝臟相關的炎癥反應外，還干擾體內的糖代謝過程，導致患者有發展為2型糖尿病的可能[9]，而本身合并2型糖尿病的患者其抗病毒治療效果也會受到影響。此外，2型糖尿病也是獲得SVR后肝癌發生的獨立預測因子[10]。肝臟與酒精的體內代謝密切相關，達到臨床定義水平的酒精濫用對肝臟的損傷不言而喻，法國的一項前瞻性隊列研究表明，在經DAAs治療獲得SVR的患者中，過量酒精攝入與肝癌的發生有關[11]。

三、丙型肝炎患者獲得SVR后疾病發展的預測模型

丙型肝炎患者經抗病毒治療獲得SVR并不等同于所有患者獲得完全治愈，仍有部分患者發展為肝硬化、失代償和肝癌的可能。目前我國指南建議，對于未治療或治療失敗(即未獲得SVR或復發)的患者，以及進展期肝纖維化(F3)和肝硬化患者，無論是否獲得SVR都應定期隨訪，EASL指南也建議對所有進展期肝纖維化和肝硬化的患者定期隨訪[5]，而AASLD/IDSA指南提出對無肝硬化但存在進展期肝纖維化患者的監測，可考慮基于個體風險評估的方案[12]。我國指南目前推薦的進展期肝纖維化和肝硬化患者獲得SVR后的隨訪方案為，每6個月復查一次腹部超聲和血清甲胎蛋白，有肝硬化基礎的患者還應每年復查一次內鏡觀察食管胃底靜脈曲張的情況。但是，國際上針對已獲得SVR而尚未進展為肝硬化的進展期肝纖維化患者的病情評估和隨訪方案尚未達成共識。也有研究者提出應該進行基于個人的風險評估，但具體的隨訪頻率和時間尚無定論[5]。國外一項最新的回顧性研究表明，在48 135例經抗病毒治療獲得SVR的退伍老兵中，10年內發展為肝癌的比例仍然顯著[13]。由此可見，對于丙型肝炎患者，我們除了要實現病毒的清除，還應該積極評估患者的預后情況，進而做到有的放矢地隨訪監測。

目前臨床上常用來評估肝臟病變程度的評分系統包括Child-Pugh評分、FIB-4指數、APRI評分、MELD評分等，這些評分系統各有側重，但大都局限于肝臟本身的病變而忽略了其他因素如合并癥對患者預后的影響。其中MELD評分主要適用于終末期肝病的評估，評分>12分提示預后不良[14]，但該評分未納入肝硬化失代償期的關鍵特征，如腹水、肝性腦病等臨床表現。研究表明，對于MELD評分≤18的患者經藥物治療獲得SVR后預后也不樂觀[15]，且對MELD評分高的患者進行抗病毒治療有可能導致其不再符合肝移植的條件。一項針對18 076例退伍士兵的研究證明[16]，獲得SVR后肝癌發生的平均隨訪時間為2.9年，FIB-4/APRI評分持續在較高水平的肝硬化患者肝癌發生率為3.3%～6.5%/年，隨訪過程中FIB-4/APRI評分呈下降趨勢的肝硬化患者的肝癌發生率也保持在1.9%/年以上，而低評分的肝硬化患者肝癌發生率<1%/年。

有研究者根據丙型肝炎患者的基線特征開發了BE3A評分系統，評分標準包括BMI>25 kg/m2、肝性腦病、腹水、ALT<60 U/L、血清白蛋白<3.5 g/L，每項各占一分，評分越高則預后越差。評分≤1分的患者有75%的比例經治療后肝功能可以恢復到Child-Pugh A級，而評分為4分和5分的患者該比例分別為25%和<5%[14]。BE3A評分系統的不足在于僅對評分為5分和4分的人群具有重要的臨床意義，可用于決定是否需要進行肝臟移植而非保守治療，但對于較低評分人群則缺乏一定的區分度，無法評估潛在風險。一項來自奧地利的研究[17]推薦使用門靜脈高壓的無創標志物，包括肝臟彈性成像技術和vWF/血小板計數比例，來替代評估獲得SVR后仍有肝臟失代償風險的丙型肝炎患者，在納入研究的284例患者中，這兩種標志物都是獲得SVR后肝臟失代償的獨立預測因子，可以發現失代償風險低的患者。

為了全面評估丙型肝炎患者的預后情況，理想的評分體系應該包括患者的基線特征(如年齡、性別、是否合并其他肝臟疾病，以及肥胖、2型糖尿病等對肝臟產生影響的合并癥)、血清學檢測指標(如ALT、血小板計數、白蛋白、GGT[11]、甲胎蛋白)以及非侵襲性的肝纖維化指標(腹部超聲診斷、FIB-4指數/APRI評分)等[4]。如何開發出一個合理且適用于臨床的評分系統，識別出已處于肝臟疾病進展階段患者以外的其他高風險患者，規律隨訪監測，對提高丙型肝炎患者生存率和生活質量具有重要意義，這也是值得我們關注和研究的方向。

控制和改善HCV的流行現狀是世界人民共同的責任，世界衛生組織(WHO)計劃于2030年實現HCV新發感染減少90%、死亡率降低65%、診斷率和治療率分別達到90%和80%。DAAs的出現為HCV的治療帶來了重大變革，但要實現這一目標仍會遇到各種挑戰[3]。HCV感染知曉率低、HCV疫苗缺乏、中低收入國家HCV RNA檢測成本過高，隨訪方案不完善等都為實現HCV的根除帶來阻礙。要解決這些問題，我們還有很長的路要走。