亞臨床甲狀腺功能減退癥與心血管疾病的研究進展

劉云韋綜述 時立新審校

甲狀腺在垂體釋放的促甲狀腺激素(TSH)的直接控制下釋放甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)。T3的生物活性遠高于T4，約為后者的5倍，因此絕大多數生物作用是通過T3介導的。甲狀腺激素(TH)強烈影響每個細胞和器官的生長、發育和代謝。值得注意的是，心臟和甲狀腺在個體發育過程中源自相同的胚胎起源，活性T3可通過基因組和非基因組途徑對心臟產生直接影響。它們在心血管穩態中發揮關鍵作用，包括調節與維持心肌收縮力、電生理功能和心臟結構的關鍵過程。一項薈萃分析表明[1]，亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)與動脈壁增厚、硬化、內皮功能障礙和心血管事件風險增加有顯著相關性。現概述SCH引起心血管疾病(CVD)風險增加的可能機制，SCH與心律失常、CAD、心力衰竭的聯系，以及當前SCH的治療對CVD的影響。

1 亞臨床甲狀腺功能減退癥概述

亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)是指在游離甲狀腺激素濃度正常的情況下TSH水平升高。SCH是一種高度流行的疾病，其影響5%～16% 的成年人口，在老年人和女性中更為常見[2]。SCH患者每年進展為顯性疾病的風險為2%～6%[3]。甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)通過促進甲狀腺炎性反應而引起自身免疫性甲狀腺炎，這是SCH最常見的原因之一[4]。此外，性別、年齡、種族、碘狀況和吸煙等均能影響SCH患病率[5]。當TSH水平在參考范圍上限和9.9 mIU/L之間時，SCH可歸為1級，當血清TSH水平≥10 mIU/L，可歸為2級。2級SCH與進展為明顯甲狀腺功能減退癥的速度增加有關，尤其是在女性和TPO-Ab陽性的患者中；相反，在60%的1級SCH患者中，TSH水平可在5年內恢復正常[6]。

TSH水平升高與心血管疾病增加有關，其與風險增加相關的確切水平存在一些差異，但普遍的共識是，TSH高于10 mIU/L的水平與更多的心血管疾病相關[7]。Moon等[8]也指出，高TSH水平與更高的死亡風險和新的心血管疾病風險相關，尤其是在心血管疾病風險高的受試者中。一項基于35項隊列研究的大規模薈萃分析表明，SCH與CVD風險和全因死亡率增加有關，特別是在具有高CVD風險的個體中，另外在老年人群中也觀察到SCH和高CVD風險參與者的全因死亡風險增加[9]。

2 SCH導致CVD風險增加的機制

與SCH患者CVD發展有關的機制尚未明確闡明。關于SCH增加心血管疾病風險的可能機制，Manolis等[10]指出，它們可能包括在這些患者中更常見的常規風險因素(如高血壓、血脂異常、胰島素抵抗)，但也包括可能與TSH水平升高有關的因素，如低度炎性反應、氧化應激、內皮功能障礙和血栓形成增加等。

2.1 SCH與高脂血癥 Hussain等[11]的研究表明，SCH與血脂異常之間存在密切聯系。與對照組相比，SCH患者的血脂異常更明顯，SCH患者的總膽固醇、血清三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平明顯升高，高密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低。總之，血脂異常及其對心血管系統的危險影響，包括舒張功能不全、缺血性心臟病、心力衰竭和總體病死率的增加，SCH會導致血脂水平升高和心血管疾病風險增加。王欣等[12]的研究也指出，老年SCH患者存在脂質代謝異常并且是動脈粥樣硬化高危人群，存在心血管疾病高風險。與甲狀腺功能障礙相關的血脂異常還可增加血清尿酸水平，高尿酸血癥會促進炎性反應，并可能增加血脂異常、動脈粥樣硬化和心血管疾病的風險[13]。

2.2 SCH與胰島素抵抗 Ebrahimpour等[14]的研究發現，SCH可能對胰島素抵抗(HOM-IR)有顯著影響，HOM-IR是糖尿病的主要危險因素，也是心血管疾病的危險因素。SCH患者的HOM-IR與血清同型半胱氨酸水平之間存在顯著的直接相關性，這種相關性表明，在SCH患者中，HOM-IR可能在血清同型半胱氨酸升高中起作用。血清同型半胱氨酸可通過促進血栓形成、促進活性氧產生、刺激血管內膜平滑肌細胞增殖和細胞外基質膠原的不規則形成、刺激中性粒細胞和內皮細胞之間的相互作用，誘導中性粒細胞遷移等導致血管內皮損傷，從而引發和加劇動脈粥樣硬化[15]。

2.3 SCH與炎性反應 Dey等[16]的研究發現，SCH患者(該研究中44%的患者)的高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平升高，hs-CRP是與心血管疾病相關的炎性標志物之一。Yang等[17]的研究表明，巨噬細胞是TSH促炎性反應和致動脈粥樣硬化作用的關鍵靶點，TSH激活巨噬細胞中的MAPK(ERK1/2、p38α和JNK)和IκB/p65通路，并增加炎性細胞因子的產生和單核細胞的募集。此研究闡明了TSH作為動脈粥樣硬化的獨立危險因素加重血管炎性反應并促進動脈粥樣硬化形成的新機制。

2.4 SCH與內皮功能障礙 動物和人類研究均強調一氧化氮(NO)作為亞臨床和臨床甲狀腺功能減退癥心血管風險的可靠生物標志物的關鍵作用，NO對心血管系統、維持血管張力、控制白細胞黏附和血小板聚集具有有益作用[18]。Chen等[19]的研究發現，TSH通過TSHR/AKT信號通路抑制NO的產生，TSHR在人微血管內皮細胞(HMEC-1)中表達，可促進HMEC-1細胞增殖和超氧陰離子的產生，但通過阻斷內皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達抑制NO的生成。另外Wang等[20]的研究發現，NEAT1/miR-126/TRAF7軸的失調是SCH內皮功能受損的原因，以該軸為靶點可能改善SCH患者的內皮功能，成為一種有希望的治療策略。

3 SCH與CVD

3.1 SCH與心律失常 Tayal等[21]的研究提示，SCH患者的P波持續時間較長，PR間期較長，電壓較低，即使是輕微的甲狀腺激素缺乏也會影響QRS電壓振幅，而低電壓與死亡風險增加相關。Liu等[22]的研究表明，肥厚型梗阻性心肌病(HOCM)患者甲狀腺功能低下與心房顫動之間存在密切聯系，甲狀腺功能減退(顯性和亞臨床狀態)對于評估HOCM患者心房顫動的發生率似乎很有價值。但在ELSA巴西研究的橫斷面分析中，亞臨床甲狀腺功能不全與心律失常無關，其縱向研究也指出，與甲狀腺功能正常的受試者相比，未發現心率變異性與SCH之間存在關聯[23-24]。

3.2 SCH與CAD 權曉慧等[25]研究發現，冠心病合并SCH組患者內皮素水平升高，NO水平降低，說明SCH患者存在血管內皮功能紊亂，從而可能增加冠心病患者心血管風險。SCH可對CAD患者脂質代謝、血管內皮功能和斑塊穩定性造成不利影響，增加易損斑塊形成風險[26]。曾祥川等[27]發現，SCH可增加急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者的預后風險,血清TSH水平可作為ACS患者預后不良的一項預測指標。另有研究指出[28]，SCH患者視黃醇結合蛋白4(RBP4)升高與CAD風險增加相關。血清RBP4水平也隨著狹窄血管數量的增加而升高。此外，RBP4增加與Gensini評分量化的CAD嚴重程度呈正相關。研究結果表明，在SCH患者中，血清RBP4與CAD的存在和嚴重程度相關。在一項回顧性、單中心觀察性研究中[29]，評估了接受直接經皮冠狀動脈介入治療(PCI)且無已知甲狀腺病理的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的院內結局及短期和長期病死率。結果表明，與甲狀腺功能正常的患者相比，先前未知和未經治療的SCH與較差的住院結果和較高的短期(30 d)和長期(4.2年±2.3年)病死率獨立相關。此外，Lee等[30]還發現，與PCI后3年甲狀腺功能正常的患者相比，SCH 患者重復血運重建和心源性死亡的風險增加。SCH與新發狹窄病變的重復PCI無關，但與支架內再狹窄病變的重復PCI相關。CAD合并SCH的患者頸動脈斑塊發生率高,且多合并有高血壓、血脂代謝紊亂及凝血異常等多種心血管危險因素,應積極干預以延緩動脈粥樣硬化性疾病的發生[31]。

3.3 SCH與心力衰竭(HF) 心力衰竭是65歲以上老年人群住院的最常見原因之一。HF預后較差，5年內病死率超過50%。尤其是在TSH>10 mIU/L的老年人群中，HF的發生率增加，且預先存在HF的患者預后更差。左心室整體縱向應變 (LVGLS)和左心房 (LA)相位應變可以揭示亞臨床左心異常，并且是HF極好的預測因子。在一個未經選擇的基于社區的隊列中，患有SCH的個體LA相位功能顯著受損，這種關聯可能與SCH受試者較高的HF發生率有關[32]。導致SCH中左心室 (LV)舒張功能障礙的潛在機制與內皮功能障礙和動脈僵硬、炎性反應狀態有關，并由 TSH 細胞凋亡衍生的微粒驅動。SCH 對LV收縮功能的影響更具爭議性，它不僅與心臟重構有關，而且與SCH患者易患導致HF的疾病有關[33]。Meng等[34]的一項包括75例HF和SCH患者的研究表明，SCH患者的腦鈉肽(BNP)水平升高，SCH可被視為導致舒張功能障礙的心力衰竭的共病，與甲狀腺功能正常組相比，SCH組的舒張早期通過二尖瓣的血流峰值速度/舒張早期二尖瓣環速度比值(E/E′)也更高。與甲狀腺功能正常的受試者相比，TSH>10 mIU/L的患者發生射血分數降低的心力衰竭風險更高。Kannan等[35]對1 365例平均年齡在57歲左右的HF患者進行的研究發現，TSH≥7 mIU/L的SCH和低T3綜合征是非臥床心力衰竭患者的不良預后指標，其對心室輔助裝置和心臟移植的需求增加，且均會導致不良預后。

4 SCH的治療

血清TSH水平隨著無甲狀腺疾病人群的年齡增長而升高，這一現象很可能導致對70歲以上人群SCH真實患病率的高估。然而，異常升高的TSH水平也可能與整體較低的代謝率和老年受試者更好的存活率有關。故對于SCH是否需要治療仍存在爭議。

4.1 左旋甲狀腺素(LT4)治療 Blum等[36]在一項雙盲、隨機、安慰劑對照的185例老年參與者試驗中，評估了使用LT4進行SCH治療對頸動脈粥樣硬化的影響。中位治療18.4個月后，LT4組和安慰劑組的平均頸動脈內膜中層厚度無顯著差異(P=0.300)。另一項涉及65歲以上SCH患者的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗也未能顯示LT4治療對嚴重心血管事件(如心房顫動和心力衰竭)的發生有積極影響[37]。另外，在一項涉及SCH和AMI患者的初步研究中，與安慰劑相比，LT4治療在52周后并未顯著改善左心室射血分數[38]。這些發現均不支持使用LT4治療SCH可降低心血管風險。

但干預研究表明[39]，LT4替代治療的SCH患者的幾個心功能參數正常化，LT4治療可預防進行性左心室功能障礙，改善收縮、舒張功能及全身血管阻力和內皮功能。Pandrc等[40]的研究也證實了接受治療的SCH個體心臟結構和功能的超聲心動圖改善。在一項回顧性觀察研究中，LT4治療降低了40～70歲SCH患者發生致死性和非致死性CAD事件的風險[41]。Biondi[42]的薈萃分析表明，對血清TSH水平高于10 mIU/L的SCH患者進行治療以降低CAD和HF的風險是合理的。總體而言，SCH的治療對年輕患者更有益，但對老年患者(≥75歲)獲益較少。在老年患者中，LT4治療也應個體化，最好從低劑量開始，并且在TSH水平≥10 mIU/L時開始，以避免過度治療對心血管的不良影響[43]。

目前，還沒有隨機臨床試驗評估接受LT4替代治療的SCH患者長期的心血管結局。治療的基本原則是基于降低不良心血管事件風險和防止進展為顯性甲狀腺功能減退的可能性。年輕的SCH患者應考慮治療，特別是如果他們有與甲狀腺功能減退一致的癥狀、心血管疾病的高風險因素、抗TPO-Ab陽性或血清TSH水平持續>10.0 mIU/L。但LT4治療可能與醫源性甲狀腺毒癥有關，尤其是在老年患者中，故決策過程需要考慮LT4過度治療的風險及由此產生的不良后果，如骨密度降低、心力衰竭和心房顫動等。

4.2 中醫藥治療 近年來，中醫藥治療SCH已取得一定成就，其療效確切，不良反應少，可為SCH的治療提供新思路。趙瑩等[44]指出，扶脾通陽穴位貼敷治療SCH,可有效降低患者TSH水平,并可調整中醫證候、改善體質。鄒國輝等[45]研究表明，健脾化瘀活血散結劑可通過調整頸動脈內膜中層厚度、血脂、血壓及有效改善FT4、TSH水平，一定程度上對血脂水平恢復正常起到積極的作用，從而對高血壓合并SCH患者動脈粥樣硬化具有治療及延緩進程的作用。金匱腎氣丸聯合LT4能夠有效降低老年SCH合并冠心病患者的血脂水平，改善甲狀腺功能，抑制炎性反應，提高治療效果[46]。劉星佑[47]發現，補腎健脾法聯合LT4治療SCH可改善患者血脂水平，臨床療效顯著。

5 小 結

綜上所述，大量研究表明，SCH與CVD之間存在顯著相關性，SCH可通過血脂異常、胰島素抵抗、炎性反應、氧化應激、內皮功能障礙等增加CVD風險，并與心律失常、冠心病、心力衰竭等密切相關。對于SCH的治療是否可以改善CVD的風險和預后目前仍存在較大爭議，大多數國際社會指南建議，SCH的治療決定應根據患者年齡、血清TSH升高程度、癥狀、CVD風險和其他共病情況進行個體化，且在開始對老年人SCH進行LT4治療時必須謹慎，同時還需要更大規模的研究來明確LT4治療SCH對CVD長期預后的影響。另外，中醫藥治療SCH雖具有一定的療效，但目前對中醫中藥治療SCH缺少統一的療效評判標準，也缺少科學性的療效評價方法，還需要更科學、更標準的前瞻性大規模臨床研究，提供更多的臨床證據指導SCH的中醫藥治療。