長效干擾素針劑與核苷類藥物對乙型肝炎患者血清IL-37水平的影響及療效

張麗偉，朱紅欣，秦浩歌

（沈陽市第六人民醫院肝病消化內一科，遼寧 沈陽 110006）

乙型肝炎是臨床常見的傳染病，以肝臟病變為主，臨床表現為食欲不振、上腹部不適、乏力、肝區痛，伴有黃疸、發熱等癥狀。乙型肝炎治療不及時，可引發肝功能損害，嚴重者可發展為肝硬化、肝癌、肝性腦病等，危及患者生命[1]。乙型肝炎臨床治療以藥物治療為主，以達到抗病毒、免疫調節、抗炎、護肝、糾正電解質紊亂等目的。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，可抑制乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶。聚乙二醇干擾素α-2a是聚乙二醇（PEG）與重組干擾素α-2a結合形成的長效干擾素，可抑制感染細胞內的病毒復制與增殖，還具有免疫調節作用[2]。本研究旨在探討長效干擾素針劑與核苷類藥物對乙型肝炎患者血清IL-37水平的影響及療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月至2019年12月本院收治的60例乙型肝炎患者，根據電腦隨機盲選法分為治療組和對照組，每組30例。對照組男18例，女12例；年齡24～69歲，平均（41.79±6.49）歲；病程1～10年，平均（4.68±5.42）年。治療組男16例，女14例；年齡22～75歲，平均（42.31±6.25）歲；病程1～8年，平均（3.38±5.79）年。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

納入標準：①經實驗室指標及特異血清病原學檢查，比照中華醫學會感染病學會分會《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年），符合乙型肝炎臨床診斷標準[3]；②臨床資料完整，可參與研究；③患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①入院前6個月曾服用過免疫抑制劑或抗病毒藥物者；②合并自身免疫、酒精、藥物等因素引發的肝臟疾?。虎酆喜⑵渌到y嚴重功能障礙影響治療者。

1.2 方法 對照組給予恩替卡韋（海南中和藥業有限公司，國藥準字H20100065，規格：0.5 mg×7粒）治療，每次0.5 mg，每天1次。4周為1個療程，連用4個療程。

治療組在對照組基礎上加用聚乙二醇干擾素ct-2a（F.Hoffmann-La Roche Ltd.，注冊證號：BS20040007，規格：1 mL/瓶），經腹部或大腿皮下注射，每次180μg，每周1次。4周為1個療程，連用4個療程。

1.3 觀察指標 ①分別于治療前后抽取患者空腹靜脈肘血4 mL，離心取上清液，冷藏待用，采用全自動化學發光免疫分析儀MAGLUMI 4000（廈門海菲生物技術有限公司），以酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定患者血清生化指標，包括血清IL-37、IL-6、IL-12水平。②使用美國貝克曼庫電化學發光分析儀JY-MRI-EII，測定乙肝病毒e抗原（HBeAg）水平。若無HBeAg測出，則為HBeAg陰轉；若測得HBeAbI，則為HBeAg轉換。使用邁瑞全自動生化分析儀BS240，測定丙氨酸氨基轉移酶（ALT）。若ALT水平＜40 U/L，則為ALT復常。使用美國伯騰儀器有限公司生產的熒光分析儀FLx800，使用熒光定量PCR法（qPCR）測定HBV DNA水平。若HBV DNA水平低于500 IU/mL，則為HBV DNA陰轉。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以“”表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清生化指標比較 與治療前比較，治療后，兩組患者血清IL-37、IL-6、IL-12水平均降低（P＜0.05），且治療組血清IL-37、IL-6、IL-12水平均低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血清生化指標比較（±s）Table 1 Comparison of serum biochemical indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表1 兩組治療前后血清生化指標比較（±s）Table 1 Comparison of serum biochemical indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：IL-37，血清白介素37；IL-6，血清白介素6；IL-12，血清白介素12

組別對照組（n=30）治療組（n=30）t值P值IL-37（pg/mL）治療前351.52±29.68 352.52±28.41 1.539 0.641治療后216.56±21.37 142.16±20.31 14.053 0.000 IL-6（ng/L）治療前205.22±16.67 205.72±17.94 1.859 0.587治療后158.61±19.37 110.89±17.68 15.661 0.000 IL-12（pg/mL）治療前218.65±23.61 218.05±22.34 1.874 0.254治療后113.69±12.37 70.54±11.27 12.524 0.000

2.2 兩組治療效果比較 治療組HBeAg陰轉率、HBeAg轉換率、ALT復常率、HBV DNA陰轉率均高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療效果比較[n（%）]Table 2 Comparison of treatment effect between the two groups[n(%)]

3 討論

乙型肝炎的感染率隨年齡的增加而升高，具有較高的傳染性，主要經血液或母嬰垂直傳播[4]。恩替卡韋用藥后可與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制HBV病毒多聚酶的啟動，抑制其負鏈形成，抑制HBV DNA正鏈合成。聚乙二醇干擾素α-2a進入機體后可與細胞表面的特異性受體結合，迅速激活基因轉錄，調節多種生物效應[5]。

王琪等[6]研究發現，單獨給予核苷類藥物（恩替卡韋）治療后，患者的血清IL-37、IL-6、IL-12水平分別為（218.38±22.41）pg/mL、（157.54±18.52）ng/L、（112.97±11.48）pg/mL，而聯合使用長效干擾素針劑與核苷類藥物的患者，治療后其血清IL-37、IL-6、IL-12水平分別為（141.08±20.57）pg/mL、（110.63±16.49）ng/L、（71.75±10.89）pg/mL；單獨給予恩替卡韋治療后，患者的HBeAg陰轉率、HBeAg轉換率、ALT復常率、HBV DNA陰轉率分別為42.9%、38.5%、70.5%、65.4%，聯合使用長效干擾素針劑與核苷類藥物的患者，治療后其HBeAg陰轉率、HBeAg轉換率、ALT復常率、HBV DNA陰轉率分別為68%、58.9%、85.4%、84.1%。證實聯合使用長效干擾素針劑與核苷類藥物可抑制乙肝患者的血清炎癥因子水平，降低機體炎癥反應，促進臨床癥狀改善，臨床應用前景較為理想。

乙型肝炎病毒（HBV）IL-37為新型抗炎癥因子，可抑制機體分泌促炎癥細胞因子，進而抑制機體免疫應答反應[7]。有報道指出，血清IL-37水平高低直接影響乙型肝炎患者肝損傷程度[8]。IL-6、IL-12均屬促炎癥因子，其中，IL-6可激活嗜中性粒細胞活性，引發局部炎癥反應；IL-12可刺激T淋巴細胞形成炎癥細胞因子，參與機體炎癥反應[9]。本研究結果顯示，治療后，治療組血清IL-37、IL-6、IL-12水平均低于對照組（P＜0.05），提示長效干擾素針劑與核苷類藥物聯合使用，可促進患者血清炎癥因子水平下降，有效改善乙肝炎癥反應，降低肝功能損傷。HBV感染為乙型肝炎產生的主要原因[10]。HBV持續復制可引發HBeAg，刺激T淋巴細胞亞群、B細胞亞群等免疫細胞亞群誘發機體免疫應答反應，大量釋放炎癥因子，對肝細胞造成損傷，引發肝功能損害。因此，臨床治療乙型肝炎應以控制HBV持續復制為主。本研究結果顯示，治療組HBeAg陰轉率、HBeAg轉換率、ALT復常率、HBV DNA陰轉率均高于對照組（P＜0.05）。與王琪等[6]研究結果類似，提示長效干擾素針劑聯合核苷類藥物可促進HBeAg及HBV DNA轉陰，刺激ALT恢復，抗病毒效果確切。

綜上所述，長效干擾素針劑與核苷類藥物可顯著降低乙型肝炎患者血清IL-37水平，促進乙肝病毒e抗原（HBeAg）轉陰，療效確切，值得臨床推廣應用。