早期小劑量激素對非肺源感染性休克EGDT后急性肺損傷的預防及臨床價值

徐時方　潘婭靜　王勇　徐建國　楊寶華

[摘要] 目的 探討早期小劑量激素對非肺源感染性休克患者EGDT后急性肺損傷的預防及臨床作用。 方法 選取2019年1月至2020年10月溫州市人民醫院收治的96例非肺源感染性休克患者作為研究對象，根據入院順序編號奇偶數法均分為對照組與治療組，每組各48例。對照組采用感染性休克標準EGDT處理，包括液體復蘇、抗感染等，治療組在采用感染性休克標準EGDT處理的基礎上加用小劑量氫化可的松200 mg/d靜脈微泵持續泵入，同啟動EGDT同時開始，循環穩定后停用。比較兩組患者年齡、性別、感染部位、入ICU前的SOFA評分和APACHEII評分，3、6 h EGDT達標例數，入院第 1、3、7、10天白細胞計數、CRP、PCT ，ICU期間最差氧合指數并統計符合診斷的急性肺損傷發生例數，進展至ARDS需氣管插管例數，ICU 7 d轉出例數、ICU 14 d轉出例數、30 d死亡例數。結果 治療組患者治療后第3天（白細胞計數、PCT、CRP）及治療后第7天（白細胞計數、PCT）低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），治療組患者治療后的急性肺損傷例數小于對照組，其進展至ARDS呼吸衰竭需氣管插管例數低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），治療組患者治療后ICU 7 d轉出例數多于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 早期小劑量激素能加快非肺源感染性休克患者炎癥指標的恢復，降低呼吸衰竭的發生，縮短ICU停留時間，減少費用支出，具有一定的臨床價值。

[關鍵詞] 小劑量激素;非肺源性感染性休克;EGDT;急性肺損傷

[中圖分類號] R459.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）18-0027-04

Prevention and clinical value of early low-dose hormone on acute lung injury after EGDT in non-pulmonary septic shock

XU Shifang1? ?PAN Yajing1? ?WANG Yong2? ?XU Jianguo1? ?YANG Baohua3

1.Department of Critical Care Medicine， The Third Affiliated Hospital of Shanghai University， Wenzhou People′s Hospital， Wenzhou， Wenzhou? ?325000， China; 2.Department of Laboratory Medicine， Shangyu People′s Hospital of Shaoxing City， Shaoxing? ?312300， China; 3.Department of Emergency， The Third Affiliated Hospital of Shanghai University， Wenzhou People′s Hospital， Wenzhou? ?325000， China

[Abstract] Objective To investigate the prevention and clinical effects of the early low-dose hormone on acute lung injury after EGDT in patients with non-pulmonary septic shock. Methods Ninety-six patients with non-pulmonary septic shock admitted to Wenzhou People′s Hospital from January 2019 to October 2020 were selected as the research objects， and they were divided into the control group and the treatment group according to the odd and even number method of the admission sequence， with 48 cases in each group. The control group was treated with septic shock standard EGDT， including fluid resuscitation， anti-infection， etc.， and the treatment group was treated with septic shock standard EGDT combined with a small dose of hydrocortisone 200 mg/d intravenous micropump for continuous pumping， starting with EGDT at the same time and stopping when the cycle stabilizes. The age， gender， site of infection， SOFA score and APACHEII score before entering ICU， the number of EGDT-compliant cases at （3， 6） hours， the white blood cell count， CRP， and PCT on the （1， 3， 7， 10） day of admission， and the worst oxygenation index during the ICU period were compared between the two groups. The number of cases of acute lung injury that met the diagnosis， the number of cases that progressed to ARDS requiring tracheal intubation， the number of cases transferred out of ICU in 7 days， the number of cases transferred out of ICU in 14 days， and the number of deaths in 30 days were counted. Results The white blood cell count， PCT， and CRP on the 3rd day， and white blood cell count， PCT on the 7th day after treatment in the treatment group were lower than the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The number of cases of acute lung injury in patients with acute lung injury was less than that in the control group， and the number of cases progressing to ARDS respiratory failure and requiring tracheal intubation was lower than that in the control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. The number of patients transferred out of ICU 7 days after treatment in the treatment group was more than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Early low-dose hormone can speed up the recovery of inflammatory indicators in patients with non-pulmonary septic shock， reduce the occurrence of respiratory failure， shorten ICU stays， and reduce expenditures. It has certain clinical value.

[Key words] Low-dose hormones; Non-pulmonary septic shock; EGDT; Acute lung injury

膿毒癥（Sepsis）是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征（Systemic inflammatory response? syndrome，SIRS），感染性休克是指膿毒癥伴循環及細胞代謝功能障礙，據報道全球每年有數百萬人群罹患感染性休克，其中有超過1/4的患者臨床死亡[1]，非肺源性感染包括腹腔、泌尿道、婦科等部位的感染，監測顯示致病菌主要有大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌等[2]，近年來隨著醫學治療理念及技術不斷進步，感染性休克患者經標準的早期目標導向治療（Early goaldirected therapy，EGDT）后，治療成功率已大幅提升，臨床結局較以往改善明顯，但其中仍有部分患者會出現多器官功能損傷及衰竭，其中急性肺損傷（Acute lung injury，ALI）出現較早且較常見[3-4]，有部分進展至急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS），甚至呼吸衰竭[5]，需要氣管插管機械通氣，從而導致住院時間延長，加重患者及醫保經濟負擔，影響預后。筆者對我院非肺源性感染性休克患者行EGDT同時早期予小劑量激素處理，取得一定效果，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019年1月至2020年10月在我院治療的非肺源性感染性休克患者108例，因家屬放棄、自動出院等原因退出12例，余96例，其中男54例，女42例，年齡28～69歲，平均（57.47±9.47）歲;其中腹腔感染各種急腹癥（包括急性腹膜炎、急性胰腺炎、膽管炎膽囊炎、腸梗阻等）44例，泌尿系感染36例，其他部位感染（婦科、皮膚等）16例，按患者入院順序編號奇偶數法均分為兩組，每組各48例，兩組患者治療前在性別、感染部位、年齡、SOFA評分、APACHII評分比較，差異無統計學意義（表1）。本研究經本院醫學倫理委員會討論并批準通過，患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

予感染性休克標準EGDT處理，包括抗感染、液體復蘇等，啟動EGDT同時開始予生理鹽水50 mL，4.2 mL/h維持，循環穩定后停用。治療組予氫化可的松（華中藥業股份有限公司，國藥準字H42021507，規格2 ml∶10 mg）100 mg加生理鹽水化至50 mL，4.2 mL/h靜脈微泵持續泵入，同啟動EGDT同時開始，總量200 mg/d，循環穩定后停用，療程最長不超過3 d。循環穩定標準：不使用升壓藥物且MAP≥65 mmHg、乳酸<4 mmol/h。

1.3 納入及排除標準

（1）對于感染性休克患者入選標準，按2016年美國重癥醫學會與歐洲重癥醫學會聯合發布膿毒癥3.0定義及診斷標準[1]。（2）排除標準：①年齡<18歲或>70歲;②原發性心力衰竭，心功能Ⅳ級;③患有自身免疫系統疾病致嚴重免疫力低下、3個月內使用過激素或免疫抑制劑或免疫調理治療者;④由肺部感染導致的膿毒性休克;⑤有原發疾病的化療、癌癥、妊娠。

1.4 觀察指標及評價標準

記錄所有納入患者的年齡、性別、入ICU前的SOFA評分和APACHEII評分，3、6 h EGDT達標例數，入院第1、3、7、10天白細胞計數、CRP、PCT ，ICU期間最差氧合指數并統計符合診斷的急性肺損傷發生例數，進展至ARDS需氣管插管例數，ICU 7 d轉出例數、ICU 14 d轉出例數、30 d死亡例數。3 h EGDT達標標準[1]：（1）測定乳酸水平;（2）抗生素使用前獲得血培養標本;（3）應用廣譜抗生素;（4）對于低血壓或乳酸≥4 mmol/h的患者，應用30 mL/kg的晶體進行復蘇。3 h復查MAP≥65 mmHg、乳酸<4 mmol/h視為3 h EGDT達標。6 h EGDT達標標準[1]：3 h復查MAP<65 mmHg或乳酸≥4 mmol/h，啟動6 h集束化治療，測量CVP和ScvO2，應用血管活性藥物去甲腎上腺素，繼續適當補液等處理，6 h后測CVP 8～12 mmHg、MAP≥65 mmHg、ScvO2≥70%視為6 h EGDT達標。ALI/ARDS診斷標準[6]：中華醫學會重癥分會2006年提出的ALI/ARDS診斷和治療指南。ALI診斷標準[6]：（1）急性起病;（2）氧合指數（動脈血氧分壓/吸入氧濃度，PaO2/FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）不參考呼氣末正壓 （PEEP，Positive end expiratory? pressure）水平;（3）正位X線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影;（4）肺動脈嵌頓壓<18 mmHg，或無左心房壓力增高的臨床證據; 如PaO2/FiO2≤200 mmHg且滿足上述其他條件，則診斷為ARDS。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布者經過變量轉換為正態分布后行統計學分析，以P<0.05為差異有統計學意義，計數資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療組患者治療后第3天（白細胞計數、PCT、CRP）及治療第7天（白細胞計數、PCT）低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），治療組患者治療后的急性肺損傷例數小于對照組，其進展至ARDS呼吸衰竭需氣管插管例數低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），治療組患者治療后ICU 7 d轉出例數多于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），30 d死亡率兩組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

非肺源性感染性休克患者主要病變不在肺部，其致病微生物復雜多樣，能引起感染性休克的目前仍以細菌為主，包括革蘭陽性菌及革蘭陰性菌等，革蘭陰性菌中主要為腸桿菌，在2005-2014年CHINET細菌監測報告[7]顯示，在腸桿菌屬中檢出率排名第一的是陰溝腸桿菌，占全部腸桿菌屬的71.1%，相較以往主要為大腸埃希菌，這提示感染菌群在不斷變遷。無論是哪一種細菌導致的感染性休克，患者一旦合并ALI/ARDS，住院時間延長，病死率明顯提高[8]。有文獻[9]提示感染性休克并不直接造成肺組織和結構的損傷，而是通過炎癥反應間接導致肺損傷的發生。當感染性休克發生時，器官組織灌注不足，機體應激性釋放各種促炎癥細胞因子和炎癥介質[10]，引起炎癥反應，同時機體也出現抗炎細胞因子，兩者的平衡一旦失衡，則會出現失控性全身炎癥反應綜合征，早期積極有效的液體復蘇和抗感染為主要內容的EGDT是已被證實有效降低患者死亡率的重要手段[1]。在感染性休克EGDT治療過程中，仍有部分患者出現肺損傷，其機制可能是：①液體負荷逐漸過多，引起肺血管內皮損傷、血管滲透性變大、氣血屏障相應受損，富含蛋白的液體滲入肺泡腔，進一步加重呼吸癥狀導致肺損傷發生[11]。②肺血管內皮細胞覆蓋肺血管內皮表面，維持內環境及代謝的平衡[12]，在生理環境下，可以抑制紅細胞和炎癥細胞的濾過;當病理狀態下時，炎癥反應失衡、凝血功能紊亂等導致肺血管內皮激活，大量的炎癥因子如選擇素、整合素的結合位點暴露，肺組織中出現中性粒細胞募集激活，導致局部炎癥發生，進而發生肺損傷[13]。

本研究顯示，積極有效液體復蘇和抗感染等綜合治療基礎上早期應用小劑量激素的治療組第3天白細胞計數、PCT、CRP及治療第7天白細胞計數、PCT明顯較對照組恢復更快，差異有統計學意義，提示早期小劑量激素能縮短感染休克患者的炎癥持續時間，加速白細胞計數、PCT、CRP恢復，與時俊霞等[14]研究類似。Marik PE及John L等[15-16]研究顯示小劑量糖皮質激素用于對充足的液體復蘇及血管活性藥沒有反應的患者，可以更快的恢復膿毒癥休克患者的血流動力學，有利于器官功能的改善，對膿毒癥休克的治療起著非常重要的作用。 Park等[17]進行的回顧性研究發現早期應用（感染性休克發生6 h內）小劑量激素可顯著降低感染性休克患者死亡率。2018新英格蘭醫學雜志發表了關于激素治療感染性休克的兩大隨機對照研究，其中Annane等[18]進行的APROCCHSS研究發現氫化可的松聯合氟氫可的松治療感染性休克，90 d全因死亡率較安慰劑組顯著降低，而ADRENAL研究[19]發現氫化可的松并未降低感染性休克患者90 d全因死亡率。本研究中30 d死亡率兩組間差異無統計學意義，對于激素在非肺源性感染性休克患者預后中積極意義，仍需更多的研究探討。不過這兩項研究結果均提示，糖皮質激素可縮短休克的持續時間，降低器官支持力度。治療組ICU 7 d轉出例數明顯多于對照組，有統計學意義，考慮治療組炎癥指標恢復加快，轉出指標達標提早，故轉出例數明顯提高。早期小劑量激素能在標準化EGDT治療效果的基礎上進一步降低部分患者的ICU停留時間，究其原因可能早期小劑量激素能更快的使感染性休克逆轉，與ADRENAL 等研究[19]一致。本研究中治療組急性肺損傷例數小于對照組，其進展至ARDS呼吸衰竭需氣管插管例數更少且差異有統計學意義，考慮糖皮質激素作為抗炎藥物，在感染性休克時能抑制多種細胞因子及炎性因子的釋放[20]，降低炎癥反應，加強血管加壓素、內皮素等的縮血管作用，減輕血管內皮損傷，減少毛細血管滲漏，提高組織氧供、縮短休克時間及改善微循環障礙[21-22]，進而降低ALI/ARDS的發生。

綜上所述，早期小劑量激素能加快非肺源感染性休克患者白細胞計數、PCT、CRP等炎癥指標的恢復，減少EGDT后急性肺損傷患者進展至ARDS呼吸衰竭發生，縮短ICU停留，降低費用支出，值得在今后的臨床治療中推廣使用。

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（收稿日期：2021-01-09）