中性粒細胞與淋巴細胞的比值與卵圓孔未閉患者卒中相關性研究

潘雙杰　何遠宏　趙源征　朱迎慧　晁志文

[關鍵詞] 卵圓孔未閉;隱源性卒中;中性粒細胞與淋巴細胞比值

[中圖分類號] R747? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）18-0091-04

Research on the correlation between neutrophil to lymphocyte ratio and stroke in patients with patent foramen ovale

PAN Shuangjie? ?HE Yuanhong? ?ZHAO Yuanzheng? ?ZHU Yinghui? ?CHAO Zhiwen

Department of Neurology， The Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou? ?450052， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between neutrophil to lymphocyte ratio （NLR） and stroke risk in patients with patent foramen ovale. Methods A total of 102 patients diagnosed as patent foramen ovale in the Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University from March 2018 to March 2020 were included retrospectively and consecutively. And there were 40 patients （39.22%） with stroke， while 62 patients （60.78%） without stroke. Within 24 hours after admission， related examinations were completed， including blood routine and blood biochemistry， coagulation， cranial imaging， transcranial Doppler bubble test （cTCD） and right heart contrast echocardiography， and the NLR value was calculated. According to the results of cTCD， the patients with patent foramen ovale were divided into the small volume shunt group， the medium volume shunt group and the large volume shunt group. The risk of stroke and the severity of neurological deficit after stroke were compared in different groups. Results The higher the NLR， the greater the risk of stroke （2.98±1.46 vs 1.96±1.17， P=0.03）. The more volume shunt of patent foramen ovale， the higher the risk of stroke （χ2=7.34， P=0.025）， and the more severe the symptoms of neurological deficit after stroke （χ2=6.20， P=0.045）. Conclusion This research suggests that the increase of NLR in patients with patent foramen ovale may be related to cryptogenic stroke. The more volume shunt of foramen ovale， the more severe the symptoms of neurological deficit after stroke.

[Key words] Patient foramen ovale; Cryptogenic stroke; Neutrophil to lymphocyte ratio

缺血性腦卒中具有高致殘率、高復發率及高死亡率等特點，嚴重影響著人類的身體健康。目前，仍有30%缺血性腦卒中患者病因無法明確，稱為隱源性腦卒中（cryptogenic stroke，CS）[1]。隱源性腦卒中存在多種病因，包括卵圓孔未閉（patentforamen ovale，PFO）、隱匿性陣發性房顫及其他房性心臟病等，PFO合并房間隔動脈瘤、深靜脈血栓、血液高凝狀態等，均可增加PFO的致病性[2]。越來越多的研究發現，PFO 與卒中的關系十分密切，PFO 可能是卒中的獨立危險因素[1]，目前cTCD成為篩查PFO的重要手段，其敏感性及特異性均較高，通過cTCD篩查出隱源性卒中患者越來越多，其中PFO患者高達40%～50%[3]。有研究報道，炎癥反應在缺血性卒中的發病過程中起關鍵作用，并證實了炎性反應在其中的作用機制[4，5]。但對于炎癥反應在卵圓孔未閉合并卒中的患者中的作用機制尚不明確，本研究目的是為探討NLR比值與不同分型卵圓孔未閉患者發生卒中的風險及卒中后神經功能缺損嚴重程度的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組方法

回顧性連續納入2018年3月至2020年3月鄭州大學第五附屬醫院診斷為卵圓孔未閉的患者102例，其中有40例（39.22%）有中風，而62例（60.78%）沒有中風。根據cTCD結果將卵圓孔未閉患者分為：小量分流組：1～10個微氣泡;中量分流組：11～25個微氣泡;大量分流組：>25個微氣泡[2]?；颊呷朐?4 h內完善相關檢查，包括血常規和血生化、凝血等，NLR值是血常規中中性粒細胞和淋巴細胞計數的比值。記錄兩組患者的基線資料如：年齡、性別、糖尿病、高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等基礎疾病、煙酒史等，對比不同組間不同分流程度發生卒中的風險，按是否出現卒中，分為有卒中組和無卒中組，發生卒中患者采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS量表）評價神經功能缺損程度，并對發生卒中的PFO患者按不同分流程度評估神經功能缺損嚴重程度。

1.2納入及排除標準

納入標準：①經cTCD檢查確診的卵圓孔未閉-右向左分流（PFO-RLS）陽性患者;將cTCD推泡后25 s內出現微氣泡者視為PFO-RLS 陽性，25 s內不出現微氣泡者視為PFO-RLS 陰性。②合并卒中患者需符合WHO 規定的缺血性腦卒中診斷標準，并經頭顱CT 或磁共振（MRI）證實;腦梗死病因分型為不明原因型，即隱源性腦卒中（Cryptogenicstroke，CS）。

排除標準：有其他先天性心臟病或其他明確原因的卒中患者、有不能耐受發泡試驗疾患（如嚴重心肺功能衰竭、妊娠等）、無法配合屏氣試驗檢查的患者。

本研究通過了鄭州大學第五附屬醫院倫理委員會的倫理審查。入組對象或其委托人均簽署知情同意書。所有患者均行血常規、血生化等常規化驗、頸部血管超聲、雙下肢血管超聲、頭顱CT 或磁共振（MRI）等檢查排除常見腦卒中病因。

1.3統計學分析

使用SPSS 21.0統計學軟件對數據進行分析，計數資料以百分率（%）表示，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，分流程度與隱源性腦卒中相關采用c2檢驗及趨勢檢驗。顯著性水平α=0.05。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1三組基線資料比較

三組患者入院時傳統腦血管病危險因素比較見表1，結果提示：在傳統危險因素年齡、性別、吸煙、飲酒及糖尿病、冠心病、高血壓等方面差異無統計學意義。

2.2 NLR比值與PFO患者卒中發生風險相關性比較

中性粒細胞與淋巴細胞比值在PFO患者中有卒中患者與無卒中患者相比比值偏高（2.98±1.46 vs. 1.96±1.17），差異有統計學意義（P=0.03），提示PFO患者中NLR值越高，發生卒中風險越大。

2.3 PFO分流程度與卒中發生風險比較

對PFO合并卒中患者按分流程度及神經功能缺損程度進行趨勢性卡方檢驗結果見表2，提示PFO患者中隨分流程度增加，發生卒中的風險越高（χ2=7.34，P=0.025），卒中后神經功能缺損程度越重（χ2=6.20，P=0.045）。

3 討論

有研究證實，炎癥反應不僅可促進缺血性卒中的發生，而且在缺血性卒中發生后，血管的缺血-再灌注可使大量炎性因子釋放[6，7]，從而加劇缺血腦組織的損傷; 中性粒細胞作為炎性指標中的研究熱點，雖然有較高的靈敏度，但易受外界因素干擾，特異度明顯降低;淋巴細胞作為白細胞中的另一重要組分，在免疫系統的調控方面發揮著重要作用，且其計數一般不受多種疾病干擾，是一種相對穩定的且容易獲得的炎癥指標。因此，很多學者提出NLR作為一種新型的炎性指標來評估病情，NLR是一種容易獲得的反映免疫系統狀態的指標，與很多疾病的嚴重程度相關[8]。部分研究顯示NLR可作為反映全身系統性炎性反應的指標，且其與缺血性卒中患者的預后相關[9，10]。中性粒細胞作為炎癥反應的重要介質，在人體循環中也是最豐富的白細胞群。腦組織缺血后可釋放強烈的炎癥趨化因子，促使白細胞活化并使其向炎癥部位的遷移[11]，在缺血性卒中發生后的1～2 d，缺血區炎癥細胞顯著聚集，加重神經細胞炎癥反應，因此導致繼發性腦損傷[12]。在全球范圍內，根據全球疾病負擔、傷害和風險因素研究的估計，卒中是導致死亡和傷殘調整后壽命年（DALY）的主要原因之一，其中約85%是缺血性的[13]。有30%缺血性腦卒中患者病因無法明確，稱為隱源性腦卒中（CS），隱源性腦卒中是指經過各種評估之后仍不能確診病因的腦卒中，為常見的腦卒中亞型，占所有腦卒中的10%～40%[14]。多項病例對照研究發現卵圓孔未閉（PFO）可能是隱源性腦卒中的常見病因，可能的機制為靜脈到動脈的反常栓塞，PFO是常見的心臟解剖變異，卵圓孔原發隔與繼發隔未融合，遺留的較小裂隙被稱為卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO），成年人中PFO檢出率為25%～34%[15，16]。隱源性腦卒中（PFO患者）的發病機制：存在深靜脈血栓高風險的患者（如長期臥床、骨折制動、高凝狀態），正常情況下，靜脈血栓通過右心進入肺循環，形成肺栓塞;在PFO的患者中，由于右心房與左心房至今的房間隔缺損，右心壓力增高時可出現右向左分流（right to leftshunt，RLS），靜脈血栓可經未閉卵圓孔進入左心，再由動脈系統流入體循環，從而造成動脈血管栓塞，即反常栓塞[13]。國內外研究顯示，隱源性腦卒中患者的右向左分流發生率顯著增加，且綜合分析比較腦卒中各種其他危險因素得出，右向左分流為不明原因卒中的獨立影響因素，右向左分流量越大，發生隱源性腦卒中的可能性越大[17，18]。本研究顯示，PFO患者（102例）中卵圓孔卒中發生率40例（39.22%），綜合分析其他危險因素后顯示卵圓孔大小與隱源性腦卒中的發生情況具有明顯正相關性，這與國內外許多研究結果一致。隱源性腦卒中大量分流23例（53.48%），明顯高于小量分流4例（20.00%），因此分流量大的PFO患者更易發生缺血性腦卒中，且PFO合并卒中患者中，大量分流患者卒中后NIHSS評分明顯高于小量分流患者（P=0.045）。本研究由于樣本量小，為單中心回顧性研究，缺乏無右向左分流的陰性對照，因此存在一定局限性，研究結果仍需多中心前瞻性研究進一步證實。

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（收稿日期：2021-01-12）