右美托咪定復合亞麻醉劑量氯胺酮對難治性癌痛患者靜脈自控鎮痛的效果

譚雷　蘇小虎　萬利芹　胡筱　朱偉　劉益民　高玉杰

[關鍵詞] 右美托咪啶;亞麻醉劑量氯胺酮;靜脈自控鎮痛;晚期癌痛;鎮痛效果

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）18-0129-04

Analgesic effect of dexmedetomidine combined with sub-anesthetic ketamine intravenous patient-controlled analgesia in patients with refractory cancer pain

TAN Lei1? ?SU Xiaohu1? ?WAN Liqin1? ?HU Xiao2? ?ZHU Wei3? ?LIU Yimin2? ?GAO Yujie2

1.Department of Anesthesiology，First People's Hospital of Suqian，Suqian? 223800，China;2.Department of Oncology，First People's Hospital of Suqian，Suqian? 223800，China;3.Department of Anesthesiology，First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

[Abstract] Objective To explore the analgesic effect and safety of dexmedetomidine combined with sub-anesthetic ketamine patient-controlled intravenous analgesia（PCIA） in patients with advanced cancer pain. Methods? Sixty patients with advanced cancer pain hospitalized in the First People's Hospital of Suqian from October 2017 to November 2019 who had inadequate response to three-step analgesia or obvious adverse events were selected.They were divided into two groups using the random number table method，as the control group （group C） and the dexmedetomidine combined with ketamine group （DK group）. The VAS score，OAA/S score，patient quality of life and satisfaction score before PCIA （T0）， at 1 d（T1），2 d（T2）， 5 d （T3），10 d （T4） after PCIA，daily equivalent dosage of morphine，and occurrence of adverse events，such as constipation，nausea，vomiting and lethargy，of the two groups were recorded. Results The VAS scores of the two groups at T1-T4 were significantly lower than those at T0（P<0.05）. The VAS scores of the DK group at T1-T4 were significantly lower than those of group C（P<0.05）. The OAA/S scores of the DK group at T1-T4 were significantly higher than those at T0（P<0.05） .The quality of life and satisfaction scores of the two groups at T1-T4 were significantly higher than those at T0（P<0.05）. The quality of life and satisfaction scores of the DK group at T1-T4 were significantly higher than those of group C（P<0.05）. The daily equivalent dosage of morphine，occurrence of nausea，vomiting and constipation in the DK group were significantly lower than those in group C（P<0.05）. Conclusion? Dexmedetomidine combined with sub-anesthetic ketamine PCIA can enhance the analgesic effect in patients with advanced cancer pain， decrease the use of morphine，reduce occurrence of adverse events，and improve the quality of life and satisfaction of patients.

[Key words] Dexmedetomidine;Sub-anesthetic ketamine;Patient-controlled intravenous analgesia;Advanced cancer pain;Analgesic effect

疼痛是晚期腫瘤患者常見的臨床癥狀之一，晚期癌癥患者疼痛發生率約60%～80%，其中40%的患者疼痛得不到有效控制，發展為重度疼痛[1-2]，患者身心處于極度的痛苦之中，造成全身情況惡化或干擾抗癌治療。晚期癌痛使用單一藥物治療時頑固且難治，長時間應用時患者對單一鎮痛藥物敏感度降低，可嘗試采用多模式鎮痛以降低單一藥物的副作用以及獲得較為良好的鎮痛效果。傳統的阿片類藥物、非甾體類鎮痛藥以及腎上腺素能α2受體激動藥[3]是我國在治療晚期癌痛方面的經典藥物。其中嗎啡為最常使用的阿片類藥物，在治療晚期癌痛方面療效顯著[4]，但其最大的缺點與不足是該藥物在長時間大劑量應用會導致患者痛閾降低，副作用不耐受等。右美托咪啶為強效、高選擇性腎上腺素α2受體激動藥，鎮靜作用強，具有抗交感神經興奮且對呼吸無抑制作用的特點[5]。氯胺酮為NMDA受體拮抗劑，是目前唯一有鎮痛作用的非阿片類靜脈麻醉藥，具有鎮痛作用強等優點，亞麻醉劑量對晚期癌痛患者即具有很好的鎮靜鎮痛效果，且對呼吸影響小[6]。本研究探討右美托咪啶、亞麻醉劑量氯胺酮及嗎啡三者聯合用于晚期難治性癌痛患者的不良反應、安全性以及鎮痛效果。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取宿遷市第一人民醫院2017年10月至2019年11月住院的經癌痛三階梯鎮痛治療效果不佳或副作用難以耐受的晚期癌痛患者60例，其中男32例，女28例。年齡26～80歲，平均年齡為（63.79±9.68）歲;肺癌13例，胃癌13例，腸癌7例，胰腺癌7例，婦科腫瘤10例，膽囊癌3例，肝癌7例。按隨機數字表法分為兩組，右美托咪啶復合氯胺酮組（DK組）和對照組（C組），每組各30例，兩組患者在年齡、性別、體重、腫瘤類型、靜脈自控鎮痛（Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）前等效嗎啡用量等方面均差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

本研究經我院倫理委員會批準且所有患者均簽署PCIA知情同意書。納入標準[7]：①經過確診為晚期惡性腫瘤患者，預計生存時間超過3個月;②經癌痛三階梯治療后不良反應不能耐受或（和）對疼痛控制不佳者，視覺模擬評分（Visual Analogue Score，VAS）≥5分和（或）爆發痛次數每天≥2次;③能夠按需自行操作使用PCIA泵且患者及家屬能夠充分理解PCIA泵的優點和風險。排除標準[8]：合并全身嚴重性疾病者;患缺血性心臟病或傳導障礙者;惡病質患者;近期服用抗抑郁劑或β-受體阻滯劑者;合并嚴重認知功能障礙無法進行NRS評分者;對所用藥物過敏者;24 h口服嗎啡用量超過300 mg者。

1.2方法

將患者所使用PCIA泵中阿片類藥物，在試驗開始前24 h換算為等效口服嗎啡劑量，然后按3：1的轉換系數換算成24 h靜脈嗎啡劑量。C組PCIA泵內灌入4 d嗎啡注射量（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，批號：H21021995，規格：1 mL：10 mg）;DK組在C組的基礎上加入氯胺酮（福建古田醫藥股份有限公司，批號：KH110530，規格：2 mL：0.1 g）10.8 mg/kg（90? μg/（kg·h）及右美托咪啶（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：20090248，規格：2 mL：200 μg）12 ug/kg（0.1 ug/（kg·h）。各組在行PCIA之前均靜脈注射昂丹司瓊4 mg，且在PCIA泵中加入地塞米松20 mg以及昂丹司瓊16 mg并用0.9%氯化鈉稀釋至200 mL。兩組自控藥物輸注泵設置相同參數（首次劑量2 mL，持續注藥劑量2 mL/h，單次追加注藥劑量1.5 mL/次，PCIA鎖定時間10 min）經靜脈注入患者體內。隨時評估患者的鎮痛療效，隨時調節藥物輸注參數。停用傳統鎮痛藥物24 h后開始實施PCIA鎮痛，且實施PCIA患者均行綜合心電監護。如患者出現鎮痛，鎮靜過度或不足時，通知醫護人員重新設置PCIA參數。將鎖定時間延長或縮短，背景劑量和自控劑量調小或增大。另外需要告之患者或其家屬如出現爆發性疼痛需及時按下自控鎮痛按鈕。

1.3觀察指標

1.3.1 VAS疼痛評分? 采用VAS疼痛評分評估疼痛[9]，0分為無痛，1～4分為輕度疼痛，5～7分為中度疼痛，8～10分為重度疼痛。

1.3.2 OAA/S鎮靜評分? 采用OAA/S鎮靜評分評估鎮靜[10]：0分為對擠捏斜方肌無反應;1分為對輕拍或輕推無反應;2分為輕拍或輕推有反應，昏睡，言語不能分辨;3分為反復或大聲呼喚后言語模糊，目光呆滯;4分為對正常語調的呼名反應冷淡;5分為對正常語調的呼名反應迅速;其中4～5分為鎮靜滿意，3分及以下為鎮靜過度。

分別記錄DK組患者與C組患者在PCIA前（T0）、PCIA后1 d（T1）、2 d（T2）、5 d（T3）、10 d（T4）時VAS評分、OAA/S評分、每日嗎啡用量以及不良反應（包括呼吸抑制、過度鎮靜、皮膚瘙癢，惡心嘔吐、排尿困難等）的發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據處理，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料用（x±s） 表示，應用重復測量的方差分析進行組內比較，應用t檢驗進行兩組間比較;P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者 VAS評分比較

兩組患者的VAS評分在T1（T4時均較T0時降低（P<0.05）;DK組患者的VAS評分在T1（T4時均較C組降低（P<0.05）。見表2。

2.2兩組患者OAA/S鎮靜評分比較

DK組患者的OAA/S鎮靜評分在T1（T4時均較T0時升高（P<0.05），C組與DK組PCIA前、PCIA后OAA/S鎮靜評分，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3兩組患者每日嗎啡用量及不良反應比較

DK組患者每日嗎啡用量顯著少于C組。兩組患者煩躁不安較PCIA前明顯改善（P<0.05），DK組較C組明顯改善（P<0.05）。DK組患者出現惡心、嘔吐、便秘顯著少于C組（P<0.01）。見表3。

3 討論

晚期癌痛患者疼痛劇烈，嚴重影響患者及其家屬的生活質量。多種治療方法和多種藥物即多模式鎮痛積極治療可顯著提高晚期癌痛患者的生活質量以及鎮痛質量，特別是針對那些口服困難的患者，而改變用藥途徑，將等效口服藥物轉換為靜脈自控鎮痛持續給藥可以避免復雜的藥物組合和頻繁的用藥等原因導致的患者用藥意愿和依從性下降，止痛療效也可因此得到改善[12]。

右美托咪啶（Dexmedetomidine）是一種新型α2腎上腺能受體激動藥，具有鎮靜、鎮痛及抗焦慮、抑制應激反應的作用，可以減少鎮痛藥的用量，還可以預防惡心、嘔吐的發生[13]。陳浩飛等[14]研究報道右美托咪啶聯合嗎啡靜脈自控鎮痛可有效控制腫瘤患者晚期癌痛，提高患者生活質量，并能夠明顯減少嗎啡的用量和不良反應。

氯胺酮是NMDA受體拮抗藥，主要通過阻滯NMDA受體減弱機體對阿片類藥物的耐受性及中樞敏化而發揮鎮痛效應[15]，與阿片類藥物合用可減少其用量，增強鎮痛效果并減少術后惡心、嘔吐的發生率[16]。亞麻醉劑量氯胺酮保留了氯胺酮的強力止痛性能，副作用的發生率卻很低，可以抑制或翻轉嗎啡的耐受和痛覺過敏并增強嗎啡的鎮痛效果[17]，作為輔助藥物在術后多模式鎮痛中發揮重要作用，已經成為目前治療頑固性癌痛的最為先進有效的方法之一。

本研究將嗎啡、右美托咪啶和亞麻醉劑量氯胺酮三種藥物聯合應用，既能作用于阿片受體發揮鎮痛作用，又能激動α2受體和阻滯NMDA受體而發揮輔助鎮痛作用，從而產生協同鎮痛、鎮靜效應，降低不良反應，改善患者的睡眠和疼痛的惡性循環。本研究采取“背景量+患者自控量”將嗎啡注射液等效轉換的劑量、右美托咪啶及亞麻醉劑量氯胺酮經PCIA持續給藥的方法，既能維持藥物的有效血藥濃度，同時能及時快速達到鎮痛的功能，滿足患者對鎮痛個體差異的要求，解決用藥量不足與過量的問題，從而達到良好的鎮痛效果，在不增加不良反應的前提下最大限度的滿足患者藥物需求[18]。

本研究結果顯示兩組患者PCIA后不同時間點的VAS鎮痛評分較PCIA前均明顯下降，說明PCIA給藥較口服用藥具有更好的鎮痛效果。PCIA后DK組較C組不同時間點NRS鎮痛評分均明顯下降，DK組嗎啡消耗量顯著少于C組，惡心嘔吐、便秘等不良反應的發生率顯著少于C組，說明右美托咪啶復合亞麻醉劑量氯胺酮能夠明顯改善患者的疼痛，減少嗎啡的消耗量，降低不良反應。

本研究結果顯示兩組患者PCIA后不同時間點OAA/S評分比PCIA前均升高，躁動均明顯減少，可能與患者PCIA相比較于口服鎮痛其效果顯著，患者疼痛明顯緩解有關。DK組患者PCIA后不同時間點OAA/S鎮靜評分相比較于C組時明顯提高，躁動明顯減少，可能相較于對照組，右美托咪啶聯合亞麻醉劑量氯胺酮鎮痛效果更完善，患者舒適度更高及右美托咪啶、亞麻醉劑量氯胺酮均有鎮靜作用有關;此次研究中兩組患者均未出現鎮靜過度以及呼吸抑制，可能與選擇的右美托咪啶[14]和氯胺酮劑量較低有關[19];兩組患者均未發生眩暈、幻覺等副作用，可能與氯胺酮劑量較低及右美托咪啶其神經保護作用有關。

綜上所述，右美托咪啶聯合亞麻醉劑量氯胺酮靜脈自控鎮痛對晚期癌痛患者具有強鎮痛效果，可減少嗎啡的每日使用劑量，減少不良反應，顯著改善患者及家屬的滿意度和生活質量。

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（收稿日期：2020-12-20）