溫陽化氣法治療糖尿病腎病IV期臨床觀察

員富圓

糖尿病腎病(DKD)是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，病理表現(xiàn)為腎小球硬化，在糖尿病中發(fā)病率為30%～50%，且發(fā)病率逐年增加，目前已成為慢性腎病和終末期腎病的主要病因[1]。本病遠(yuǎn)期預(yù)后差，尤其在進(jìn)展至腎功能失代償期后，常合并貧血、水腫、電解質(zhì)紊亂、多臟器衰竭等復(fù)雜情況，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不可估量[2]。雖然目前血透技術(shù)已非常成熟，但不同患者對(duì)透析治療的依從性差異較大，一部分患者將長期徘徊在等待透析階段[3]，此時(shí)西醫(yī)的常規(guī)干預(yù)措施療效有限，醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)巨大。近年來，在發(fā)病機(jī)制方面，“微炎癥”學(xué)說成為研究的熱點(diǎn)之一。眾多學(xué)者認(rèn)為炎癥反應(yīng)與糖尿病腎病的發(fā)生進(jìn)展關(guān)系密切[4-6]。因此，探索中醫(yī)藥在糖尿病腎病治療中的優(yōu)勢(shì)，仍具有顯著的社會(huì)意義。本研究在氣化理論指導(dǎo)下，以溫陽化氣法為治療核心，探索DKD IV期治療中的干預(yù)方法，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取三門峽市中醫(yī)院2017年4月—2020年10月接受治療的糖尿病腎病患者(脾腎陽虛，濕瘀阻絡(luò)型)60例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。治療組中男17例，女13例；平均年齡(46.5±13.59)歲。對(duì)照組中男16例，女14例；平均年齡(45.47±15.93)歲。2組患者治療前的年齡、性別、病程、血糖、血壓、體質(zhì)量、血脂等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有病例均經(jīng)三門峽市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷2型糖尿病。糖尿病腎病IV期分期標(biāo)準(zhǔn)參考Mogensen分期執(zhí)行[8]。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。①主癥:口淡無味、納呆食少，神疲倦怠、腰膝酸痛，畏寒肢冷、夜尿頻多、性欲減退；②次癥:面色白或晦暗，面足浮腫，脘腹?jié)M悶，肢體困重，皮膚甲錯(cuò)，口唇或爪甲紫暗，大便黏滯不爽；③舌質(zhì)紫暗，舌下靜脈迂曲青紫，舌體胖大、有齒痕，舌苔或膩或厚，脈沉遲或澀。具備主癥3項(xiàng)和次癥2項(xiàng)，結(jié)合典型的舌脈表現(xiàn)即符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。參與此項(xiàng)研究患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①1型糖尿病、應(yīng)激性高血糖；②糖尿病酮癥或酸中毒；③合并嚴(yán)重感染、電解質(zhì)紊亂的患者；④少尿、無尿或已透析患者；⑤嚴(yán)重的心腦血管等其他系統(tǒng)疾病；⑥各種原發(fā)性腎病、非糖尿病腎??；⑦妊娠、哺乳期女性，未成年人，精神疾病患者；⑧依從性差，不配合治療者。

1.4 研究方法入組前2周為洗脫期，停用影響本項(xiàng)研究的所有藥物。參考《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]對(duì)所有患者均給予標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病腎病飲食、運(yùn)動(dòng)教育，使用胰島素注射控制血糖，首選二氫吡啶類鈣拮抗劑控制血壓，根據(jù)綜合危險(xiǎn)因素分級(jí)制定血糖、血壓、血脂控制目標(biāo)，避免血糖、血壓波動(dòng)。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中藥制劑溫陽化氣湯治療，用藥基本組成：黑順片10 g，肉桂15 g，干姜12 g，生甘草10 g，黨參20 g，蒼術(shù)18 g，黃連10、木香6 g，佩蘭15 g，杏仁20 g，丹參30 g，水蛭6 g，澤瀉15 g，土茯苓30 g。上述藥物水煎，每日1劑，早晚分服，4周為一個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)①2組治療前后的綜合療效比較。②2組治療前后尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、腎小球?yàn)V過率(eGFR)、24 h尿蛋白定量(UP)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、血清胱抑素C(CysC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)療效比較。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)綜合療效參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定[10]。顯效：中醫(yī)證候總積分下降70%以上或恢復(fù)正常，主要指標(biāo)下降大于15%，其中eGFR增加>15%；有效：中醫(yī)證候總積分下降30%以上，小于70%，主要指標(biāo)下降小于15%，其中eGFR增加小于15%；無效：中醫(yī)證候總積分未下降，監(jiān)測(cè)指標(biāo)無變化或較前變差?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/各組總例數(shù)×100%。Ccr(ml/min)=[(140-年齡)×體質(zhì)量×(0.85女性)]×1.73/(72×Scr)。中國體表面積通用公式：BSA=0.0061×身高+0.0124×體質(zhì)量-0.0099。估算腎小球?yàn)V過率：eGFR(ml/min·1.73 m2)=Ccr×1.73/體表面積[11]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者綜合療效比較對(duì)照組總有效率53.3%，治療組總有效率為80.0%，組間比較P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 2組患者綜合療效比較 (例，%)

2.2 2組患者治療前后腎功、尿蛋白指標(biāo)比較治療前2組間的BUN、Scr、eGFR、UP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組的BUN均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組優(yōu)于對(duì)照組(P=0.004<0.05)。治療后對(duì)照組Scr、eGFR、UP水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療組Scr、eGFR、UP水平與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組優(yōu)于對(duì)照組(P=0.015、0.021、0.035<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療后腎功、尿蛋白指標(biāo)比較 (例，

2.3 2組患者治療前后血糖、炎癥指標(biāo)比較治療前2組的FBG、2 hPBG、CysC、CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組的FBG、2 hPBG均較前下降，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，療效相當(dāng)。治療后對(duì)照組的CysC、CRP水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.934、0.685>0.05)，但治療組的CysC、CRP水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000、0.000<0.05)，治療組優(yōu)于對(duì)照組(P=0.021、0.010<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血糖、炎癥指標(biāo)指標(biāo)比較 (例，

3 討論

糖尿病腎病遠(yuǎn)期危害大，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是糖尿病患者致死、致殘的主要原因[12]。本病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一般認(rèn)為是遺傳因素、糖基化產(chǎn)物積聚、腎血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥反應(yīng)、足細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激等多因素共同參與的一個(gè)病理過程[13]。當(dāng)腎小球基底膜出現(xiàn)病理性改變，如增厚、系膜增殖或出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，即使通過嚴(yán)格的控制血糖、血壓、蛋白尿及抗動(dòng)脈硬化等一般措施也不能完全阻滯腎損傷的發(fā)生和進(jìn)展[14]，預(yù)后較差。近年來，“微炎癥”狀態(tài)成為醫(yī)學(xué)界研究的焦點(diǎn)之一，許多學(xué)者認(rèn)識(shí)其在DKD進(jìn)展中的重要作用。“微炎癥”狀態(tài)是一種由非生物感染引起的慢性、低水平的炎癥反應(yīng)，而本病進(jìn)展過程中常伴隨各種“微炎癥”因子的過度表達(dá)[15]。因此，控制“微炎癥”因子的水平即有可能延緩病情進(jìn)展。血清CRP、CysC等微炎癥指標(biāo)證實(shí)與糖尿病腎病血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷關(guān)系密切[16]，但目前西醫(yī)治療方面尚無明確的且安全有效的方法。本研究證明聯(lián)合溫陽化氣湯的治療方案較單純基礎(chǔ)治療有比較優(yōu)勢(shì)，安全可靠。

糖尿病腎病隸屬中醫(yī)“腎消”“水腫”“虛勞”等范疇。現(xiàn)代中醫(yī)理論也認(rèn)識(shí)到脾腎虧虛，濁毒下陷是糖尿病腎病的基本病理機(jī)制[17]。本病是在糖脂代謝紊亂基礎(chǔ)上導(dǎo)致的不良結(jié)局，對(duì)病因病機(jī)的思考和探索能為臨床治療提供更具體的思路和方法。《素問·六微旨大論》有云:“物之生從于化，物之極由乎變，變化之相薄，成敗之所由也”。說明自然萬物始終處于不斷生化極變的過程中，而中醫(yī)認(rèn)為氣化是氣的運(yùn)動(dòng)變化，氣又是自然萬物最基本的成分，氣化過程也是物質(zhì)的運(yùn)動(dòng)變化過程。因此，物質(zhì)和能量生化極變的過程與氣化作用關(guān)系密切，氣化作用與人體的糖脂代謝過程有關(guān)，氣化功能失常在糖尿病腎病發(fā)病過程中有重要作用?！妒?jì)總錄》中已有記載：“消渴日久，腎氣損傷，腎主水，腎氣虛衰則氣化失常，開合不利，水液聚于體內(nèi)發(fā)為水腫”。筆者認(rèn)為，本病患者多為先天脾腎不足或后天失于調(diào)養(yǎng)，以至氣化失常而精微失布，氤氳失常而聚邪內(nèi)生，氣機(jī)不利而經(jīng)絡(luò)阻滯，病情由淺入深逐漸加重，五臟受累，形以脾腎兩虛為核心的虛實(shí)夾雜證，而氣化功能失常貫穿始終。此外，少陰腎為三陰之樞，太陰脾為升降之樞，一旦樞機(jī)不利，開合失度，也最易導(dǎo)致氣化失常，以致痰濁、水飲、濕毒、瘀血等聚集損絡(luò)，進(jìn)一步影響氣化,故病程中常兼夾水濕、痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物。本病早期以脾腎氣虛為主，中期氣虛及陽，脾腎陽虛，病情遷延進(jìn)展，陽損及陰，最終陰陽兩虛而腎臟衰竭。然而，中期治療承上啟下為本病治療關(guān)鍵。陽主動(dòng)，陰主靜，通過溫陽化氣推動(dòng)氣化、氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)，則病情可能穩(wěn)定，故認(rèn)為本病治療過程中應(yīng)注重溫陽化氣法。

本研究采用溫陽化氣湯治療，方中附片、肉桂、干姜辛味性熱，量少性專，意在微微生火以助氣化。腎為水火之臟，陽動(dòng)則氣化，陰靜則精生，附片配干姜能溫腎陽、暖下焦、散痼寒、除濕痹并能引火歸原。干姜主中焦而溫肺散寒，配附片具有散寒化飲之功效。甘草味甘性緩，為土藥中之王牌，土之藏性能緩附片、干姜等溫燥之性而少火生氣。脾喜燥惡濕，蒼術(shù)溫燥，入脾、胃經(jīng)，為燥濕健脾之要藥，配伍苦寒之黃連以防蒼術(shù)溫燥傷陰之虞，又可清中焦之濕痰，以助中焦氣化。土茯苓為濕毒要藥，其性微寒，味淡，歸肝、膀胱、胃經(jīng)，《本草密錄》云其“敗毒祛邪，不傷元?dú)狻薄t(yī)大師任繼學(xué)教授認(rèn)為其既能通經(jīng)透絡(luò)，搜剔經(jīng)絡(luò)之濕毒，又能解毒除濕，滲利經(jīng)絡(luò)之濕濁，還能正化濕濁而使之歸清，達(dá)到濕滲濁清毒解，精微固藏，消除蛋白等作用。澤瀉可滲濕利濁、挽精逐濁，與土茯苓兩藥配伍可利腎絡(luò)之濕濁以治標(biāo)。木香、佩蘭行氣暢中，杏仁潤肺宣上，配伍土茯苓、澤瀉滲下以開通三焦氣機(jī)。方中水蛭原為嗜血之物,最喜食人之血,其性遲緩而善入,遲緩則生血不傷,善入則堅(jiān)積易破,破瘀通絡(luò)而不傷新血,古人謂其有推墻倒壁之功,化瘀破血?jiǎng)萑缙浦瘢⑿院嘈?，善通行，入血分，兩藥配伍能活血祛瘀生新。黨參健脾益氣，與溫陽藥同用，有“益氣溫陽”之功，與化瘀通絡(luò)藥同用,有“補(bǔ)氣行血”之意,與利水藥同用,有“補(bǔ)氣行水”之妙。縱觀全方，標(biāo)本兼顧，共奏以溫陽化氣之功。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，附片主要成分生物堿酸對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性炎癥有抑制作用，其酸性多糖還能增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，提高免疫功能[18]。肉桂主要的提取物肉桂醛、二萜類能夠通過調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)通路，抑制內(nèi)皮素(ET)、白細(xì)胞介素-5(IL-5)、NO、白細(xì)胞介素-2(IL-2)等炎癥介質(zhì)的過度反應(yīng)，降低炎癥指標(biāo)[19]。水蛭具有類炎性介質(zhì)拮抗作用，高效清除循環(huán)免疫復(fù)合物，減輕腎小球系膜細(xì)胞增殖和腎小球硬化，減輕蛋白尿和低蛋白血癥，改善腎功能[20]。土茯苓水提取物可抑制二甲苯所致的耳殼及蛋清所致的小鼠足炎癥反應(yīng)，具有細(xì)胞免疫抑制作用[21]。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉的主要化學(xué)成分是三萜類化合物, 能有效抑制炎癥介質(zhì)的釋放，顯著降低炎癥因子IL-6的濃度，具有較好的抗炎活性[22]。

綜上所述，溫陽化氣法通過推動(dòng)氣化，疏利三焦氣機(jī)，升清降濁，改善水谷精微的布散失常，改善代謝紊亂。實(shí)踐證明，溫陽化氣法聯(lián)合西藥的治療方案不僅在臨床癥狀、一般腎功指標(biāo)改善等方面安全有效，而且在微炎癥指標(biāo)控制方面較單純西藥治療具有優(yōu)勢(shì)，療效確切，是臨床值得推廣的一種思路和方法。