宮頸錐切術后不良妊娠結局與相關因素的研究進展

楊帆，代蔭梅

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100026)

宮頸癌是目前最常見的女性生殖系統惡性腫瘤之一，發病率居全球惡性腫瘤的第7位，宮頸癌導致的死亡人數占女性惡性腫瘤死亡人數的7.5%[1-2]。近年來隨著經濟的發展和人們生活方式的改變，宮頸癌的發病率在女性常見癌癥中顯著升高，從1989—1993年的2.3/10萬上升至2004—2008年的10.1/10萬[3]，而中國每年新確診宮頸癌13.5萬例[4]。宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是現階段公認的與宮頸癌發生密切相關的宮頸病變，根據組織學可將CIN分為CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ三個級別，其中60%的CINⅠ級患者可以轉歸或消退，CINⅡ和Ⅲ級具有發展至宮頸癌的潛能，被認為是癌前病變[5]，通常需要對此類患者進行治療。目前我國主要采用宮頸冷刀錐切術(cold knife conization，CKC)和宮頸環形電切術(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)治療CIN，手術方式不同，術后并發癥也不同。目前普遍認為，與CKC相比，LEEP范圍更小，術后并發癥更少，但其切除組織有限，術后復發率和切緣未凈率高[6]。隨著患病年齡的逐年下降和生育政策的開放，越來越多的患者要求醫師在治療CIN的同時，盡可能保留正常的生育功能。明確宮頸錐切術后不良結局及影響因素、避免錐切術后不良妊娠結局的發生是近年來研究的熱點。現就宮頸錐切術后不良妊娠結局與相關因素的研究進展予以綜述。

1 宮頸錐切術后不良妊娠結局

1.1流產 多項研究表明，宮頸錐切術與自然流產率升高有關[7-10]。1979年，Weber和Obel[7]報道，宮頸錐切術后自然流產率明顯高于同年齡段未行宮頸錐切術的對照組。Ciavattini等[8]研究發現，LEEP治療后自然流產率顯著升高。另外，Kyrgiou等[9]的Meta分析顯示，妊娠中期是宮頸錐切術后最易發生自然流產的時期，宮頸錐切術后妊娠中期流產率顯著高于無錐切術史者[1.5%(226/15 108)比0.4%(8 501/2 164 006)]，研究認為宮頸錐切術后宮頸結構受損導致維持妊娠的能力下降，隨著孕周的增加，妊娠對于宮頸的壓力逐漸增大，從而導致流產高發。Conner等[10]認為，宮頸錐切術后自然流產率升高與宮頸結構改變有關，但有學者認為與宮頸錐切術后炎癥過程以及隨后的愈合和重建有關[11]。

隨著研究的深入，有一些學者認為宮頸錐切術尤其是LEEP后，妊娠自然流產率并未明顯升高[12-13]。Anwar等[12]對有LEEP史孕婦的妊娠結局進行研究發現，同一女性LEEP前后妊娠流產率比較差異無統計學意義，認為LEEP并不會增加自然流產率。該研究針對同一女性手術前后的流產率，可以排除不同個體因素導致的差異，但未排除既往孕產史對妊娠結局的影響，且入組數量較少，可信度不高，需擴大樣本量進一步研究。目前國內外學者普遍認為宮頸錐切術史是自然流產的危險因素，尤其會增加妊娠中期的自然流產風險，但其確切機制尚不清楚，有待進一步研究。

1.2早產 目前臨床普遍認為，有宮頸錐切術史的孕婦是妊娠早產的高危人群。Bj?rge等[14]提出，宮頸錐切術與術后妊娠早產顯著相關，尤其與CKC的相關性最強。Zhuang等[11]的Meta分析發現，除CKC外，LEEP也與術后妊娠早產顯著相關。以上兩項研究均證實了宮頸錐切術與術后早產高發的相關性。van de Vijver等[15]研究發現，有宮頸錐切術史孕婦的早產風險是無錐切術史孕婦的7倍，該研究提出的早產相對風險在目前所涉及的研究中最高，雖然入組病例數較少，存在信息與選擇偏差的可能，但也提示應提高對宮頸錐切術后早產的重視。不同孕周發生早產的結局不同，WHO將早產分為超早早產(20～27+6周)、極早早產(28～31+6周)、輕微早產(32～33+6周)和晚期早產(34～36+6周)，通常超早早產和極早早產的預后最差[16]。Kyrgiou等[17]曾報道宮頸錐切術后極早早產率顯著升高。

關于宮頸錐切術后引發早產高發的機制，有研究認為是宮頸錐切術手術過程中切除了一部分感染人乳頭瘤病毒的宮頸組織，可能損害了宿主的表面機制，改變了微環境，從而影響陰道微生物或宮頸自然抗菌素的產生，從而導致早產高發[18]。也有研究認為可能是部分孕婦存在與CIN和早產相關的免疫因素、變異因素或其他因素，導致易受人乳頭瘤病毒的持續感染，而孕期更易感染人乳頭瘤病毒，從而導致早產發生[19-23]。了解這些因素有助于采取相應的預防策略規避早產風險，將來可利用陰道微生態、微生物群調節以及益生菌和益生元建立健康的陰道環境，從而減少術后不良妊娠結局的發生。

1.3未足月胎膜早破 未足月胎膜早破通常是指孕周未到37周而發生胎膜破裂，是產科發生率較高的并發癥之一，可引起羊水過少、胎盤早剝、臍帶脫垂、胎兒窘迫、早產、新生兒呼吸窘迫綜合征等不良妊娠結局[24]。梁勝男等[25]認為，宮頸錐切術后宮頸的完整性受到影響，宮頸機械屏障作用減弱、宮腔逆行感染機會增加，導致妊娠后早產、未足月胎膜早破等并發癥的發生風險升高。多項研究表明，宮頸錐切術后未足月胎膜早破發生率明顯升高[26-28]。Zhuang等[11]的Meta分析顯示，CKC和LEEP均與術后未足月胎膜早破顯著相關。Brie等[29]的研究指出，CKC后未足月胎膜早破的發生率明顯高于未行CKC的孕婦。由此可見，宮頸錐切術史是未足月胎膜早破的高危因素，術后妊娠需多加注意。

1.4低出生體重兒及圍生兒死亡 低出生體重兒是指新生兒出生體重不足2 500 g，與正常新生兒相比，低體重出生兒的視覺反應能力較低，反射不活躍，情緒也欠穩定，還可能存在智力、體能或行為等方面的不足。低出生體重兒、圍生兒死亡等產科嚴重不良妊娠結局對產婦身心影響較大。宮頸錐切術后早產和未足月胎膜早破的發生率升高，低出生體重兒、圍生期死亡的發生率也升高[11,15,30]。Zhuang等[11]研究發現，LEEP和CKC均與低出生體重有關，以CKC最為顯著。van de Vijver等[15]更詳細地分析了宮頸錐切術后孕婦分娩的新生兒胎齡、頭圍及出生體重均顯著小于未行宮頸錐切術的孕婦，有宮頸錐切術史的孕婦早產率顯著高于無宮頸錐切術史的孕婦，考慮新生兒頭圍、出生體重的差異與早產率的升高有一定關系。van Velthoven等[30]的研究表明，在早產率未明顯升高的情況下，有錐切術史的產婦分娩的新生兒出生體重也明顯降低。提示早產與未足月胎膜早破并不是新生兒低出生體重的全部因素，其他原因目前尚不明確，考慮人乳頭瘤病毒可通過胎盤、羊水感染胎兒，造成不良妊娠結局，從而影響嬰兒健康[31]。雖然以上研究均未報道圍生兒死亡與宮頸錐切術的關系，但在臨床實踐中仍需警惕，若有不可避免的早產發生，需兒科醫師協助，減少圍生兒死亡的發生。

2 宮頸錐切術后導致不良妊娠結局的相關因素

2.1術后間隔時間 宮頸錐切術后宮頸組織的完整性被破壞，宮頸組織維持妊娠的能力降低，同時宮頸組織作為屏障保護子宮的能力也有所下降，導致孕早期上行性感染，從而對妊娠產生不良影響。宮頸機能通常需要一定的時間修復才能接近術前狀態。Paraskevaidis等[32]認為宮頸組織修復至少需要6～12個月。Himes和Simhan[33]研究發現，CKC后2.5個月妊娠孕期早產率顯著高于CKC后10.5個月妊娠。以上研究均表明宮頸錐切術后間隔時間對術后妊娠結局有一定的影響，但均未提及需嚴格避孕的具體時間。

關于術后需嚴格避孕的時間，張勤維[27]認為，宮頸錐切術后建議患者嚴格避孕至少3個月，術后避孕至少12個月方可明顯減少妊娠不良結局的發生。雖然該研究入組病例數不多，但研究結果可信度較高，多項研究也支持這一說法[8，10，34]。一項多中心回顧性隊列研究發現，有LEEP史、間隔時間<12個月妊娠的女性流產率明顯高于間隔時間≥12個月的女性，有LEEP史的流產孕婦術后平均時間間隔明顯短于有LEEP史但未發生流產的孕婦，認為LEEP后間隔12個月后再妊娠可明顯降低流產率[8]。李淼[34]的研究認為術后妊娠間隔時間是宮頸錐切術后早產的高危因素，術后間隔>12個月妊娠可以降低早產的發生風險。Conner等[10]的研究認為，LEEP后間隔時間<12個月妊娠的孕婦流產風險是間隔時間≥12個月妊娠孕婦的5倍以上。以上研究均認為宮頸錐切術后需嚴格避孕12個月以上才能顯著減少不良妊娠結局的發生。

綜上，宮頸錐切術后間隔時間過短與術后不良妊娠結局的高發有一定關系，為減少宮頸錐切術后不良妊娠結局的發生，術后患者需嚴格避孕一段時間，在宮頸錐切術前需向患者交代好術后避孕事項，積極指導患者的術后避孕。對于適宜的受孕時機，根據現有證據建議術后至少避孕12個月。

2.2錐體大小與錐切范圍 越來越多的年輕患者在行宮頸錐切術時仍有生育需求，所以臨床醫師應盡量在不影響宮頸功能的前提下，實現對病灶的完全切除。一方面，手術切除范圍過小不能保證病灶完全切除，有術后殘留、復發的風險；另一方面手術范圍過大可能會影響術后宮頸功能，從而影響術后妊娠結局，可能會導致術后流產率和早產率高。Acharya等[35]的研究認為，使用大環LEEP的患者術后妊娠的早產風險是小環LEEP的4倍，低出生體重風險是小環LEEP的14倍，妊娠并發癥發生率也相對較高。Khalid等[36]認為，宮頸切除組織體積超過6 cm3或切除組織深度>12 mm的早產風險相對于較小的錐切范圍及深度提高了3倍。以上兩項研究均提示，宮頸錐切范圍過大時術后不良妊娠結局的發生率明顯升高，其中術后早產最為顯著。

對于宮頸切除的范圍，不同學者有不同觀點。有學者認為，宮頸錐切深度>10 mm早產風險會顯著升高[30，37]。van Velthoven等[30]認為，雖然錐體的大小和體積與妊娠時間無相關性，但錐切深度與妊娠時間顯著相關，與未經LEEP治療的孕婦相比，錐切深度>10 mm可顯著增加早產和重度早產的發生風險。但有學者認為錐切深度>10 mm過于保守，即使切除深度更深，也可以保證產科安全。Berretta等[38]研究認為，當錐切深度>1.5 cm時早產風險增加。Sadler等[39]研究認為，錐切深度切除≥17 mm時未足月胎膜早破的發生率顯著升高，而早產風險并未升高。以上兩項研究均為Meta分析，未排除其他相關信息及樣本選擇上的偏差，參考需謹慎。目前國內關于錐體大小影響術后妊娠結局的報道較少，張勤維[27]研究顯示，錐體高度>2.5 cm時，早產、胎膜早破、低出生體重兒、孕中期流產等不良妊娠結局的發生率升高，但該研究入組病例少，需擴大樣本量進一步證實。綜上，宮頸錐切手術切除的深度>10 mm，術后早產風險也隨之升高。因此，建議臨床醫師在為有生育需求的育齡期婦女進行宮頸錐切手術時，需根據術前的宮頸細胞學結果和宮頸活檢病理結果謹慎選擇手術范圍，術前充分交代術后相關產科風險，在保證切除全部病變組織的前提下，盡可能縮小切除范圍，切除更少的宮頸組織，尤其是對于宮頸組織切除深度的控制尤為重要，需盡量控制在10 mm以內，以減少術后不良妊娠結局的發生。

近年來，臨床醫師也逐漸認識到由錐切手術引起的產科風險，手術技術越來越嫻熟，切除的宮頸組織有變小的趨勢，由錐切引起的不良妊娠結局的發生率也逐漸降低。van Velthoven等[30]對同一家醫院的研究發現，1999—2014年切除的宮頸錐體各維度均顯著下降:深度、前后徑、橫徑以及體積每年分別下降0.3 mm、0.3 mm、0.4 mm和132 mm3，早產風險也顯著下降。宮頸錐切手術的主要目的是切除宮頸病變組織，不能為了降低早產風險而盲目減少錐切范圍，保證腫瘤完全切除尤為重要。Anderson和Hartley[40]提出，錐切深度至少8 mm。

綜上所述，宮頸錐切手術的切除深度對術后妊娠結局的影響較大，臨床醫師對有生育需求的育齡期婦女進行宮頸錐切手術時應嚴格把握手術范圍，在保證腫瘤安全的前提下，盡可能縮小切除范圍，減少術后不良妊娠結局的發生。

2.3宮頸錐切次數 首次行宮頸錐切術時，若術后病理結果提示為切緣陽性、病理結果較活組織檢查升級、隨訪發現病變復發或術后持續細胞學異常時，需再次行宮頸錐切術[41]。行宮頸錐切次數越多，切除的宮頸組織越多，且錐切次數的增加也說明人乳頭瘤病毒感染風險升高，所以一些學者認為錐切次數與術后不良妊娠結局有關。Noehr等[42]研究表明，與分娩前無LEEP史的孕婦相比，有≥2次LEEP史的孕婦(其中11.4%為早產)術后早產風險增加了約4倍；與分娩前有1次LEEP史的孕婦相比，早產風險也增加了1倍。目前國內外對多次錐切病例的報道均較少，因此仍需進一步研究。對育齡期女性行二次宮頸錐切手術時需謹慎，要嚴格按照手術適應證選擇二次手術人群，術前交代患者相關產科風險。

3 宮頸錐切術后妊娠期管理

宮頸錐切術可能影響術后宮頸的功能，導致宮頸機能不全。妊娠中期行經陰道超聲，若檢查示宮頸短，則宮頸錐切術后妊娠早產風險增加[43]。Jin等[44]的Meta分析提示，與無LEEP史的婦女相比，LEEP后孕婦妊娠中期宮頸長度<3.0 cm的人數顯著增加，早產風險也明顯增高。因此，對于有宮頸錐切術史的女性，建議在妊娠期間通過超聲定期規律測量宮頸長度和宮頸內口寬度，以評估宮頸功能[45]。

宮頸環扎術是目前臨床上常用的預防宮頸性早產的方法之一，但其有效性尚未明確。Miyakoshi等[46]將有宮頸錐切術史的孕婦分為行預防性宮頸環扎術組和未行環扎術組，結果顯示兩組孕婦早產發生率和未足月胎膜早破發生率相當。但有學者認為，手術和環扎線對宮頸的刺激可能會誘發早產[47-48]。Cho等[47]的研究發現，在有錐切術史的婦女中，與未接受宮頸環扎術的婦女相比，接受過宮頸環扎術的婦女早產的風險顯著增加。以上研究入組病例數均較少，參考需謹慎，且未除外其他可能影響早產的因素，如錐切范圍、間隔時間、宮頸長度等。另外，法國國家婦產科醫師協會的指南也表明，對僅具有錐切術史或僅用于預防早產不建議使用宮頸環扎術，建議對既往有至少3次晚期流產或早產分娩史的單胎孕婦，或孕24周前宮頸長度<25 mm的孕婦使用[49]。目前暫不推薦用于僅有宮頸錐切術史一項早產或流產危險因素的孕婦使用宮頸環扎術。

宮頸錐切術后宮頸組織的瘢痕會影響宮頸的彈性，導致分娩時宮口擴張受阻、產程延長，進而導致宮頸性難產，宮頸因素剖宮產率升高。Aleman等[50]、周秀春[51]的研究發現，宮頸錐切術后孕婦剖宮產率顯著升高，但并未明確導致剖宮產率升高的原因，不能除外因產婦心理因素而導致的剖宮產率升高。有學者認為，宮頸錐切術后宮頸新生瘢痕組織質脆、新生血管豐富，易引起宮頸裂傷出血[52]。Maina等[53]提出宮頸錐切術后妊娠難產風險顯著增加。李血迷[54]的研究發現，宮頸錐切術后產婦第一產程潛伏期延長、活躍期延長的發生率和宮頸裂傷的發生率均高于無錐切術史的產婦。以上兩項研究未除外其他導致難產的因素，不能直接證明是由于宮頸錐切術導致宮頸性難產的發生，參考時需謹慎。近年來也有研究認為，宮頸錐切術并不會導致宮頸性難產以及分娩過程中剖宮產和宮頸裂傷的發生[28，55-56]。綜上，宮頸錐切術史并不能成為剖宮產的指征，有宮頸病變手術史的孕婦分娩時應多加注意產程，以預防宮頸性難產及宮頸裂傷的發生。

4 小 結

臨床上對于需要進行宮頸錐切術并有生育需求的患者應充分告知術后產科并發癥的風險，包括術后會增加自然流產、早產、未足月胎膜早破等不良妊娠結局的風險，術后間隔時間過短、手術切除范圍過大、多次手術均與術后不良妊娠結局的發生相關，建議臨床醫師在手術過程中嚴格把握手術切除范圍，術后嚴密監測、定期隨訪，指導避孕，選擇合適的受孕時機。妊娠期規律監測宮頸長度、評估功能，宮頸環扎術暫不推薦用于預防早產，其有效性有待進一步研究。錐切術后有宮頸性難產、宮頸裂傷的可能，分娩時應給予足夠重視，但不需行預防性剖宮產手術。宮頸錐切術是治療宮頸腫瘤的一種手段，隨著宮頸腫瘤發生率的升高，宮頸錐切術應用的也逐漸增多，嚴重影響患者的生活質量，尤其對于有妊娠需求的年輕女性。因此未來需要深入研究，掌握術后并發癥、避免影響因素，以期改善患者生活質量，提高妊娠率。