尿毒癥患者皮膚瘙癢管理的研究進展

丁建平 田素革 鄭艷平 朱寶營 張鳳杰

慢性腎病相關(guān)性瘙癢，又稱尿毒癥瘙癢(uraemic pruritus，UP)，常發(fā)生于晚期慢性腎功能衰竭的患者，表現(xiàn)為局部或全身陣發(fā)性瘙癢。研究[1]顯示，22%～86%的腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)和血液透析(hemodialysis，HD)患者均存在不同程度的皮膚瘙癢。據(jù)透析預(yù)后與實踐模式研究報道[2]，2012-2015年全球中度以上的UP患者占26%～48%，UP嚴重影響患者的生活質(zhì)量及身心健康，導(dǎo)致睡眠障礙、抑郁、沮喪及焦慮等問題[3]。中度和重度UP患者的死亡風(fēng)險比無瘙癢癥狀的患者高17%[4]，UP導(dǎo)致的皮膚抓痕可引起皮膚感染，皮膚軟組織感染占長期透析患者感染的9%[5]。目前，針對UP患者尚無有效的治療方法，國外UP的治療率為42%～67%[6-7]，而國內(nèi)UP患者的治療率僅為12.50%～44.10%，患者治療滿意度僅為32.03%[8]。因此本文對國內(nèi)外關(guān)于UP的干預(yù)方法進行綜述，旨在為UP的有效管理提供參考。

1 臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制

UP表現(xiàn)為雙側(cè)不連續(xù)瘙癢，具有個體差異性，26.00%～49.22%患者表現(xiàn)為局部或全身中、重度瘙癢，多發(fā)生于背部(70%)、下肢(67%)、胸腹部(59%)、上肢(28%)以及頭頸(22%)[2，4]。在透析間期或透析后患者瘙癢癥狀最明顯，且夜間及冬天更劇烈，常持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，并可隨時間變化，男性比女性更易發(fā)生UP，腹膜透析患者的UP發(fā)生人數(shù)和瘙癢強度均較血液透析患者高[9-11]。UP具體的發(fā)病機制較復(fù)雜，主要有皮膚水分含量減少、免疫炎癥假說、阿片類物質(zhì)假說、血漿中組胺水平升高、甲狀旁腺激素機制、外周神經(jīng)病變等發(fā)病機制學(xué)說[12]。UP的影響因素有皮膚干燥癥、神經(jīng)組織病變、炎性反應(yīng)、二價離子的微量沉積和糖化血紅蛋白、毒素沉積。血液透析和腹膜透析發(fā)生瘙癢的影響因素不盡相同。據(jù)相關(guān)研究[13-14]報道，血液透析患者體內(nèi)二價離子(如Ca2+、Mg2+、P2+等)、炎癥指標(如白介素、C-反應(yīng)蛋白)、甲狀旁腺功能亢進等與UP有關(guān)；腹膜透析患者UP發(fā)生的獨立危險因素是尿素清除指數(shù)<1.88、透析時間長、高蛋白攝入、血清免疫反應(yīng)甲狀旁腺激素增高、超敏C反應(yīng)蛋白增高等。

2 干預(yù)措施

2.1 非藥物干預(yù)

UP非藥物干預(yù)方法包括針灸、按摩、光療、食療、運動療法等，非藥物干預(yù)經(jīng)濟實惠、安全有效，且不良反應(yīng)少。

2.1.1 針灸

影響?zhàn)W的遞質(zhì)主要包括阿片肽、組胺、5-羥色胺、白細胞介素、緩激肽、乙酰膽堿、前列腺素、P物質(zhì)等。多項研究[9，15-16]證實，針灸治療可有效減輕UP，方法安全有效、簡單方便，其原因可能是針灸能減少5-羥色胺、組胺、前列腺素等的產(chǎn)生。據(jù)調(diào)查[17]發(fā)現(xiàn)，日本有1/3的血液透析患者選擇用針灸治療尿毒癥瘙癢等并發(fā)癥。Gao等[16]進行隨機對照實驗，將68例血液透析伴瘙癢患者隨機分為對照組和試驗組，對照組給予口服撲爾敏加外用止癢藥膏，試驗組接受針刺曲池穴、足三里；干預(yù)4周后，試驗組UP緩解率(97.0%)高于對照組(70.6%)。針灸治療UP安全、有效、實用性強，但不同的針刺方法的療效評價仍需要進一步研究。

2.1.2 穴位按摩

中醫(yī)認為，UP主要是由于血虛生風(fēng)，肌膚失濡養(yǎng)引起。采用解毒消風(fēng)、活血化瘀的中藥制劑，配合穴位按摩，可從根本上改善患者UP，同時可緩解UP導(dǎo)致的睡眠障礙[17]。Akca等[18]比較穴位按摩和經(jīng)皮穴位電刺激對UP的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)后穴位按摩組和經(jīng)皮穴位電刺激組的瘙癢評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但均低于干預(yù)前，說明穴位按摩和經(jīng)皮穴位電刺激均能改善患者的UP癥狀。另外，自血穴位注射聯(lián)合穴位按摩可緩解維持性血液透析患者的瘙癢癥狀。陳桂梅等[19]將60例血液透析伴瘙癢的患者隨機分為實驗組和對照組，實驗組采用自血穴位注射聯(lián)合穴位按摩治療，對照組采用爐甘石洗劑外涂抹瘙癢患處，干預(yù)8周后，實驗組瘙癢評分明顯低于對照組，表明自血穴位注射聯(lián)合穴位按摩止癢效果較好。Sakuraba等[20]對32例UP患者進行耳穴貼壓，連續(xù)干預(yù)6周，結(jié)果干預(yù)前后患者瘙癢評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明耳穴貼壓治療UP有效。該研究使用的王不留行籽進行耳穴貼壓，而其他材料如磁珠、藥丸、塑料丸等治療UP的療效有待明確。目前，針灸或穴位按摩對UP的作用機制需進一步研究，且UP評價方法主觀、單一，期待進一步大樣本量、多中心、更長療效追蹤時間的高質(zhì)量研究。

光療通過抑制輔助性T淋巴細胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減少白介素的產(chǎn)生，誘導(dǎo)肥大細胞凋亡，通過調(diào)節(jié)表皮神經(jīng)纖維的數(shù)量影響P物質(zhì)和皮膚降鈣素基因相關(guān)肽等神經(jīng)肽的釋放，使促瘙癢物質(zhì)光滅活，從而治療UP[21-22]。目前，UP治療常見的光療方式有紫外線A波、寬譜紫外線光和窄譜紫外線光。其中，窄譜紫外線光治療UP安全有效，紅斑并發(fā)癥少，是當今首選的光療方式[23]。Sapam等[24]對29例終末期腎病患者實施窄譜紫外線光治療，結(jié)果顯示第3周光療開始顯效，7周后療效更明顯，12周末90.4%患者瘙癢癥狀改善，18周末患者UP復(fù)發(fā)率為31.58%。Ko等[25]將21例UP患者隨機分為對照組和試驗組，試驗組接受窄譜紫外線光治療，對照組接受紫外線A波治療，結(jié)果干預(yù)6周后2組瘙癢較干預(yù)前均改善。目前，光療的最佳維持劑量及頻率尚不清楚，光療的止癢機制不完全明確，需要進一步的實驗室和臨床調(diào)查研究。

2.1.4 食物療法

食物療法即借助食物防治疾病，具有“有病治病，無病防身”的作用，是藥物治療或其他治療方式的輔助治療。UP患者應(yīng)避免食用易致敏和刺激性食物，忌食辛辣食物，禁煙、限酒。此外，還有以下飲食要求。(1)限磷飲食。研究[14]顯示，高磷與UP的發(fā)生有關(guān)。因此，UP患者應(yīng)避免食用高磷食物，烹飪時注意降磷技巧。避免食用醬油、堅果、雜豆類、乳制品、海鮮類、蘑菇、動物內(nèi)臟等高磷食物，磷攝入量不超過2 g/d。(2)低蛋白飲食。患者腎功能減退時應(yīng)低蛋白飲食，蛋白質(zhì)的攝入限制在0.8 g/(Kg·d)以內(nèi)。研究[26]證實，UP患者采用低蛋白飲食，患者瘙癢癥狀可好轉(zhuǎn)。長期素食者體內(nèi)氧化應(yīng)激和全身炎性反應(yīng)較非素食者弱，素食可以緩解T淋巴細胞調(diào)節(jié)的炎癥性皮膚疾病[27]。調(diào)查研究[28]發(fā)現(xiàn)，素食者體內(nèi)血清超敏C反應(yīng)蛋白、白介素及瘙癢評分均較非素食者低。但素食結(jié)構(gòu)較單一，患者的依從性差，因此素食療法的實用性有待進一步研究。

2.1.5 運動療法

運動療法可以轉(zhuǎn)移瘙癢患者的注意力，調(diào)節(jié)患者的心態(tài)和情緒。中醫(yī)[29]認為，肺主皮毛，肺的精氣可以滋養(yǎng)皮毛，肺的宣發(fā)功能與皮毛的散氣和汗孔的開合密切相關(guān);氣功和太極拳是非常適合皮炎患者的運動項目，有利于患者緩解壓力和安神。金葵[30]將28例神經(jīng)性皮炎患者隨機分為實驗組和對照組，對照組采用常規(guī)護理，實驗組采用益氣養(yǎng)肺功，干預(yù)8周后實驗組的瘙癢癥狀和生活質(zhì)量與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明運動療法對神經(jīng)性皮炎所致瘙癢有緩解作用。馮雪[31]將80例規(guī)律血液透析時長≥3個月且心功能Ⅰ、Ⅱ級的維持性血液透析患者隨機分為對照組和實驗組，對照組實施常規(guī)運動干預(yù)，實驗組在對照組基礎(chǔ)上進行基于行動研究的居家有氧運動，以健步走為主要運動形式，結(jié)果干預(yù)后2組瘙癢程度得分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。目前，UP患者的最佳運動形式、療效的持續(xù)時間及對生化指標的影響尚無定論，需進一步研究為臨床UP干預(yù)提供證據(jù)。

2.2 藥物治療

2.2.1 中草藥浴

從中醫(yī)學(xué)角度，UP發(fā)生機制為血燥生風(fēng)，風(fēng)邪內(nèi)生，濕毒內(nèi)聚，長期透析患者氣血虧虛，肌膚失養(yǎng)，淤血尿毒郁于腠理，導(dǎo)致皮膚劇烈瘙癢。中藥藥浴療法是一種中醫(yī)外治方法，把煎好的藥液混入熱水后進行沐浴，可疏導(dǎo)腠理，通調(diào)血脈，促進毒素從汗中排出，該方法療效好，不良反應(yīng)少，價格低廉，操作簡單[32]。有關(guān)于中藥藥浴治療UP的研究[32]中提到，最常見的19樣中藥為荊芥、川芎、蟬蛻、積雪草、地膚子、丹參、白鮮皮、防風(fēng)、當歸、苦參、蛇床子、皂角刺、白蒺藜、何首烏、細辛、麻黃、白芷、蟬蛻、大黃，溫度40～45 ℃，每次藥浴15～60 min，1次/d或每周3次，平均治療時間為4.7周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥藥浴能很好的輔助治療UP，增加每次藥浴的持續(xù)時間和藥浴頻次可有效減輕UP，但尚無證據(jù)證明長期藥浴比短期藥浴療效好。不同劑量、頻次、持續(xù)時間的藥浴治療效果不同，中藥藥浴的最佳藥方、劑量、頻次、長期療效尚不清楚，是否適合于所有的UP患者，需要進一步進行大樣本研究。

2.2.3 黏合劑對微丸8 h漂浮率的影響 分別以水、5%乙醇、5%HPMC為黏合劑，按“2.1”項下方法制備微丸，并按“2.2.1”項下方法考察不同黏合劑對其8 h漂浮率的影響，平行操作3次，結(jié)果見圖2。由圖2可見，采用5%HPMC作為黏合劑制得的微丸具有較高的8 h漂浮率，因此選擇5%HPMC為黏合劑。

2.2.2 中藥皮膚透析

中藥皮膚透析即將能發(fā)汗泄?jié)岬乃幬镉貌即茫庞谡羝l(fā)生器中，患者坐在治療儀內(nèi)完成治療，通過發(fā)汗來排泄體內(nèi)毒素，帶走部分蓄積在皮膚上的尿素霜和鈣磷沉積物，從而改善終末期腎臟病患者的皮膚瘙癢癥狀。聶琴琪等[33]進行隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)由于常規(guī)中藥皮膚透析中蒸汽發(fā)生器的溫度是恒定的，而中藥皮膚透析聯(lián)合溫度調(diào)適護理過程中蒸汽發(fā)生器里的溫度是逐步升溫和降溫，減少了治療過程中患者發(fā)生心率增快、血壓升高、頭暈、虛脫等不良反應(yīng)。與常規(guī)中藥皮膚透析治療相比，中藥皮膚透析聯(lián)合溫度調(diào)適護理的安全性、舒適度、治療效果更好。

2.2.3 油劑

(1)γ-亞麻酸。γ-亞麻酸與T淋巴細胞及淋巴因子的免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，是抗炎物質(zhì)的前體，對于UP的發(fā)生有重要作用。Chen等[34]研究發(fā)現(xiàn)用2.2% γ-亞麻酸乳膏涂抹瘙癢部位，每天3次，連用2周，能夠緩解UP。研究[35]發(fā)現(xiàn)，血液透析患者每天2次，連續(xù)6周口服月見草油(γ-亞麻酸來源物)可調(diào)節(jié)血漿n-6必須脂肪酸濃度，從而降低機體的免疫反應(yīng)，改善UP癥狀。(2)ω-3脂肪酸。UP患者體內(nèi)往往缺乏ω-3脂肪酸[36]。魚油富含ω-3脂肪酸能夠減輕炎性反應(yīng)，進而減輕瘙癢癥狀。Peck等[36]把25例UP患者隨機分為3組，采用雙盲研究設(shè)計，分別每天口服6 g魚油、6 g橄欖油、6 g紅花油，外包裝均為軟膠囊，干預(yù)8周后，魚油組患者的UP比干預(yù)前明顯緩解，而橄欖油組和紅花油組與干預(yù)前相比，患者UP評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究[37-38]顯示，ω-3脂肪酸能夠減輕心、腦、肺、腎等器官損傷后的炎性反應(yīng)，但關(guān)于ω-3脂肪酸與UP的研究少見，因此國內(nèi)學(xué)者需驗證ω-3脂肪酸對UP的療效。

2.2.4 抗驚厥藥

抗驚厥藥如加巴噴丁和普瑞巴林作用于突觸前電壓門控鈣離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，降低神經(jīng)元興奮性，同時減少降鈣素原相關(guān)肽、谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而緩解瘙癢[39-42]。加巴噴丁、普瑞巴林可有效緩解UP，顯著降低血磷、免疫反應(yīng)性甲狀旁腺激素[41-42]。加巴噴丁和普瑞巴林的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如鎮(zhèn)靜、頭暈、疲勞、嗜睡等，可能與加巴噴丁、普瑞巴林的親脂性高，易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。在臨床應(yīng)用中，普瑞巴林比加巴噴丁更具優(yōu)勢，普瑞巴林比加巴噴丁藥效更強，吸收更快，且不良反應(yīng)更少。

2.2.5 抗組胺藥

抗阻胺藥能夠減少炎癥因子的釋放，從而緩解UP。Marquez等[41]通過前瞻性交叉臨床試驗發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁或地洛他定，中間1周洗脫期后，再使用地洛他定或加巴噴丁均能有效減輕UP，加巴噴丁常導(dǎo)致鎮(zhèn)靜過度如眩暈、疲乏等，而地洛他定比加巴噴丁更易耐受。

2.2.6 止吐劑(昂丹司瓊)

昂丹司瓊屬于一種強效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，有很強的止吐作用。Yue等[42]通過前瞻性、雙盲、隨機對照試驗，將188例UP患者隨機分成普瑞巴林組、昂丹司瓊組和安慰劑組，結(jié)果顯示普瑞巴林組患者的UP癥狀明顯減輕，昂丹司瓊組與安慰劑組比較，瘙癢評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，昂丹司瓊對UP療效甚微，且價格昂貴。普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的衍生物，它通過抑制突觸前谷氨酸的釋放來緩解瘙癢[43]。但是，Deshpande[44]對1例15歲的UP患者應(yīng)用予昂丹司瓊治療，結(jié)果UP癥狀減輕。因此，昂丹司瓊對UP的治療效果有待進一步研究。

2.2.7 免疫抑制劑

尿毒癥使促炎因子增加，輔助性T細胞、白介素6介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)可能是UP的發(fā)病原因之一，免疫抑制劑如他克莫司可阻止Thl淋巴細胞分化，抑制IL-2的產(chǎn)生，有效緩解UP[1，41]。Kuypers等[45]進行的前瞻性單中心研究中，21例UP患者每天涂抹他克莫司藥膏，干預(yù)6周后患者的瘙癢評分與干預(yù)前相比降低了81.8%，停藥2周后瘙癢評分為干預(yù)前基線水平的72.7%，且患者沒有嚴重的副反應(yīng)，說明他克莫司藥膏可以安全、有效的緩解UP。但2006年美國食品藥品監(jiān)督管理局指出，由于動物實驗發(fā)現(xiàn)他克莫司乳膏有增加皮膚癌的危險性，因此不應(yīng)長期使用。

2.2.8 抗抑郁藥物

抗抑郁藥如多慮平(H1受體阻滯劑)和舍曲林(選擇性5羥色胺再吸收抑制劑)不僅能改善UP患者的抑郁情況，還能緩解瘙癢癥狀[1，46]。研究[46]發(fā)現(xiàn)，UP患者服用抗舍曲林后，白介素1b、白介素6、腫瘤壞死因子-α、干擾素C等炎性細胞因子減少，87.5%患者的瘙癢癥狀緩解，且多數(shù)患者能夠耐受抗抑郁藥的眩暈副反應(yīng)。1項回顧性研究[47]顯示，舍曲林治療UP的最小有效劑量為25 mg/d，由于中、重度UP患者常伴有抑郁，臨床上使用抗組胺藥無效時可考慮應(yīng)用舍曲林。

2.2.9 大麻素

大麻素是一種與瘙癢有關(guān)的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，可以通過減少神經(jīng)纖維活性和神經(jīng)肽的釋放，從而緩解組胺誘發(fā)的UP[48]。研究[48]發(fā)現(xiàn)，21例UP患者每日2次、連續(xù)3周應(yīng)用大麻素霜劑涂抹瘙癢處，結(jié)果38.1%患者的瘙癢癥狀有效緩解，81%患者的干燥癥治愈。由于樣本量小，研究時間短，大麻素在治療UP的作用需要進一步研究。目前，很多國家對大麻的生產(chǎn)、使用有嚴格的法律規(guī)定，這在一定上限制了大麻的使用。

2.3 其他

除藥物管理和非藥物管理之外，充分透析、甲狀旁腺切除亦可有效緩解UP。充分透析可緩解UP，血液透析濾過可在血液透析同時，向患者體內(nèi)輸入純凈的透析液和置換液，清除血液中的毒素，提高過濾量，從而緩解UP[49]。對于血液灌流與血液透析濾過治療無效的UP，超高通量血液透析可以有效治療維持性血液透析患者的結(jié)節(jié)性癢疹[50]。甲狀旁腺功能亢進和鈣磷乘積升高是引起UP的原因之一。周鵬等[51]對149例腎性甲狀旁腺功能亢進患者實施甲狀旁腺全切加甲狀旁腺自體移植術(shù)，其中145例在術(shù)后第2天皮膚瘙癢緩解或消失，4例患者在手術(shù)1周后皮膚瘙癢逐漸緩解。甲狀旁腺切除適合于伴有UP的甲狀旁腺功能亢進的患者。此外腎臟移植能徹底治愈UP，但腎源有限，且費用昂貴，不能滿足所有的UP患者。

3 小結(jié)

UP的治療方法包括藥物治療和非藥物治療及腎臟替代療法。目前，UP的管理以藥物治療為主，但療效欠佳，飲食、運動、心理等非藥物干預(yù)方式的有效性及患者的耐受性需要進一步研究，腹膜透析、血液透析、慢性腎臟病非透析患者瘙癢的管理方法的異同點有待進一步探討。UP的防治，需要多學(xué)科協(xié)作，多種干預(yù)方式優(yōu)勢互補，以更好的指導(dǎo)臨床實踐，有效緩解終末期腎臟病患者的瘙癢癥狀，提高其生活質(zhì)量。