肝硬化并發急性腎損傷的非血管舒張機制的研究進展

肖安喜，吳雄健

1.江西省贛州市贛南醫學院，江西贛州 341000；2.江西省贛州市贛南醫學院第一附屬醫院，江西贛州 341000

肝硬化具備較高的發病率，隨著肝硬化患者病情的不斷發展，可能導致肝部惡性病變，危及患者的生命。在肝硬化群體中，急性腎損傷的發病率為20%左右[1]。肝硬化合并急性腎損傷的致病因素較為復雜，以往研究報道認為，肝硬化并發急性腎損傷的發生主要受到機體腎臟血流灌注不足與血管舒縮物質異常等因素的影響，其均屬于血管舒張機制，但近年來研究發現，肝硬化并發急性腎損傷的發生同樣受到非血管舒張機制的影響，包括炎癥因子、腹內高壓、膽紅素與膽汁酸、相對腎上腺功能不全等因素，通過分析肝硬化并發急性腎損傷的發病機制，對于疾病防治以及促進患者疾病預后改善均具有重要的作用[2]。該文就總結肝硬化并發急性腎損傷的非血管舒張機制研究進展。

1 炎癥因子對肝硬化合并急性腎損傷的影響

當機體發生肝硬化后會明顯破壞肝細胞結構，并減弱kupffer細胞的功能，使單核細胞以及中性粒細胞功能發生異常，若患者出現腹水癥狀，則腸壁發生水腫，增加腸道的通透性，腹腔內腸道細菌數量明顯增加，從而使細菌易位與感染發生風險提高，特別是容易使患者出現自發性細菌性腹膜炎。大量研究報道顯示，肝硬化患者發生細菌感染后，其出現腎功能損傷的風險也會提高[3-4]。有學者通過選取肝硬化患者200例，對其臨床資料進行回顧性分析，結果顯示合并急性腎損傷與全身炎癥反應綜合征的患者共68例，患者的住院病死率為66%，表明全身炎癥反應綜合征在肝硬化合并急性腎損傷中是對預后產生影響的獨立因素[5]。有學者通過研究發現，肝硬化患者的全身炎癥反應綜合征發生率為30.5%，全身炎癥反應綜合征與血清肌酐水平升高存在相關性[6]。有研究發現，肝硬化患者腎功能損傷的發生和細菌感染存在明顯相關性，且患者3個月生存率低至25.0%，表明在肝硬化合并急性腎損傷的發生過程中，炎癥反應充當著重要的角色[7]。肝硬化并發急性腎損傷的炎癥反應過程可能導致炎癥因子、免疫復合物以及化學介質出現，而炎癥因子以腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Toll樣受體4（TLR4）、白細胞介素-6（IL-6）與白細胞介素-17A（IL-17A）為主。

1.1 TNF-α與IL-6對肝硬化合并急性腎損傷的影響

當肝硬化患者機體發生感染癥狀時，會導致其血流動力學發生紊亂，引發高動力循環衰竭，降低機體外周血管的阻力，增加心排出量，低反應性血管加壓素可使機體炎性細胞因子水平提高，包括IL-6、TNF-α等。肝硬化患者機體出現感染與細菌易位后，會對TNF-α與IL-6予以釋放，對巨噬細胞或樹突狀細胞產生作用，進而導致一系列炎癥反應，使患者機體腎小管上皮細胞發生凋亡，并增加活性氧含量，使局部出現氧化應激反應，導致腎臟受到的損傷進一步加重。有研究報道顯示，當肝硬化患者發生感染癥狀后，腎功能損傷的發生率為25%，同時患者機體血清內TNF-α與IL-6水平高于未發生感染的肝硬化患者[8]。有研究選取肝硬化合并自發性細菌性腹膜炎患者120例，同時選取未發生感染的肝硬化腹水患者80例，結果顯示，肝硬化合并自發性細菌性腹膜炎患者的腎功能損傷發生率為40%，同時其血清TNF-α水平為（175.40±15.20）ng/mL，IL-6水平為（56.70±5.23）pg/mL，均高于未發生感染的肝硬化腹水患者的TNF-α水平為 （133.28±13.47）ng/mL，IL-6水平為（33.85±4.10）pg/mL[9]。也有資料報道稱，采用TNF-α拮抗劑治療后，肝硬化患者的血清TNF-α水平明顯降低，可使患者腎功能受到的損傷得以減輕[10]。上述研究報道均表明，在肝硬化并發急性腎損傷的過程中，TNF-α與IL-6屬于炎癥反應過程中重要的炎癥因子。

1.2 TLR4對肝硬化合并急性腎損傷的影響

TLR4的表達部位主要在機體免疫細胞以及腎實質細胞內，其是對內毒素脂多糖應答進行介導的主要受體，在激活TLR4后，可增加炎癥介質釋放，并促使白細胞出現遷移浸潤，將固有免疫及獲得性免疫予以激活，在炎癥反應中發揮作用，由此使機體腎臟組織受到損傷。有研究報道稱，肝硬化發生后，患者體內肝組織中的門管區肝細胞以及膽管上皮細胞存在的TLR4的表達提高[11]。有研究人員采用內毒素脂多糖來建立羊腎損傷的模型，在采用內毒素脂多糖注射后，動物模型的尿量與肌酐清除率降低，為其采用內毒素脂多糖抑制劑注射后，動物模型的尿量以及肌酐清除率明顯提高，表明內毒素脂多糖抑制劑可將內毒素脂多糖引發的腎臟損傷減輕，可能和阻斷TLR4信號途徑有關，但對于其具體的作用機制，還需要進一步開展分析[12]。有學者為成年雄性SD大鼠開展膽道結扎處理，使其成為肝硬化并發急性腎損傷大鼠模型，結果顯示，相較于單純膽道結扎組，采用內毒素脂多糖的肝硬化組具備更高的近端腎小管TLR4蛋白表達，血肌酐水平明顯提高[13]。采用諾氟沙星預防性應用后，TLR4蛋白表達減輕，表明肝硬化大鼠出現腸道細菌易位后，其更容易發生腎功能損傷，當腎功能受到損傷后，近端腎小管的TLR4表達提升[14]。有研究選取肝硬化患者70例，結果發現腎功能不全患者共15例，當患者機體存在腎損傷且合并感染癥狀時，尿液內的TLR4水平明顯升高，通過實施腎組織活檢，結果發現腎小管內存在的TLR4水平明顯升高，尿液內的TLR4和血肌酐水平升高存在明顯相關性，表明在肝硬化患者發生急性腎損傷的過程中，TLR4發揮著重要的作用[15]。

1.3 IL-17A對肝硬化合并急性腎損傷的影響

IL-17A是由T淋巴細胞內CD4+T細胞亞群產生的炎性因子，其在機體炎癥反應以及自身免疫性疾病中發揮重要作用。腸道Paneth細胞可對IL-17A進行合成與釋放，IL-17A可與TNF-α產生協同功效，增加致炎作用，使機體炎癥反應加重，并增加腎功能受到的損傷。有研究報道稱，當腸組織受到損傷后，會促使Paneth細胞凋亡，對IL-17A進行釋放，使細菌易位情況加重，并使多臟器功能受到的損傷變得更為嚴重[16]。有研究稱，相較于單純腸損傷組，應用IL-17A中和抗體或IL-17A缺乏組的肝臟以及腎功能損傷更為輕微，當腸組織受到損傷后，出現的IL-17A會影響肝臟與腎臟的損傷程度[17]。除此之外，有研究發現，當肝臟發生缺血或出現再灌注后，當腎功能出現損傷后，腸Paneth細胞的IL-17A分泌明顯增加，采用IL-17A中和抗體后再采用腫瘤壞死因子注射，小鼠的病死率低于單純采用腫瘤壞死因子注射組[18]。在將小鼠的IL-17A受體基因敲除后，采用10μg腫瘤壞死因子注射，相較于未敲除IL-17A受體基因的小鼠，基因敲除組具備更高的存活率，表明將小鼠的IL-17A基因敲除后，其不容易受到腫瘤壞死因子誘導而發生炎癥反應，可使腎臟受到的損傷減輕，提示在肝硬化并發急性腎損傷的過程中，IL-17A在病理生理機制方面具備著重要作用[19]。

2 腹內高壓對肝硬化合并急性腎損傷的影響

當肝硬化患者的疾病處于失代償期時，其發生腹水的風險大，腹水的出現會提高腹腔內壓力，減少機體腎血流量，提高腎靜脈壓以及血管阻力，從而損傷腎小球與腎小管的功能，甚至可導致患者發生少尿、氮質血癥與多臟器功能損傷[20]。有研究報道稱，在肝硬化合并急性腎損傷的患者群體中，腹腔內高壓的出現可能是受到體內靜脈淤血引發的腎小球濾過率降低的影響[21]。有研究選取肝硬化腹水合并急性腎損傷的患者，為其開展積極針對性治療，結果顯示在實施穿刺放腹水以及白蛋白替代治療后，患者機體腹內壓由治療前的（21.60±2.50）mmHg降低至（13.50±1.80）mmHg，同時患者的動脈阻力指數降低，尿量與肌酐清除率明顯升高。通過分析可知，患者機體腎功能受到的損傷可能和肝硬化腹水導致的腹內壓提高存在關聯[22]。有資料發現，在為肝硬化腹水患者實施穿刺治療后，其機體血清肌酐水平明顯降低，且24 h肌酐清除率提高，患者機體腎功能受到的損傷得以減輕[23]。上述研究報道均表明在肝硬化并發急性腎損傷過程中，腹腔內高壓屬于重要的影響因素。

3 膽紅素與膽汁酸對肝硬化合并急性腎損傷的影響

肝硬化發生后，患者自身機體的肝細胞受到損傷，導致其對于膽紅素的攝取、結合及排泄均出現障礙，由此增加患者機體血清膽紅素與膽汁酸濃度，使腎小管管腔內的膽紅素蓄積增加，促使腎小管上皮細胞發生變性壞死[24]。有研究報道稱，小鼠在接受膽管結扎術治療后第5天，尿中膽汁酸水平會呈現峰值狀態，小鼠的尿流速率提高，尿滲透壓以及尿鈉排泄率降低，腎小管上皮細胞發生脫落的情況，損傷近曲小管的完整性，導致腎小管發生壞死[25]。學者通過研究發現，對膽汁淤積引發腎損傷的動物模型實施膽管結扎處理，術后2個月，動物模型的腎臟體積顯著縮小，且血清尿膽素水平明顯升高，腎小管發生阻塞與擴張的情況，血清膽汁酸水平的提高受到腎小管上皮細胞損傷的影響，表明膽汁淤積是引發肝硬化患者發生腎小管上皮細胞損傷的主要因素[26]。有研究，通過分析88例黃疸患者的臨床資料，結果顯示肝腎綜合征的發生率為30%，其中腎小管膽汁管型的占比達到85%，膽汁管型患者的膽紅素以及結合膽紅素水平均較高，因此其認為，膽紅素與膽汁酸水平過高可能是引發肝硬化患者并發急性腎損傷的重要因素[27]。

4 相對腎上腺功能不全對肝硬化合并急性腎損傷的影響

當肝硬化患者的病情發展到較為嚴重程度時，其容易出現腎上腺皮質功能不全的情況。近年來，有研究學者提出“肝-腎上腺綜合征”概念，在終末期肝硬化患者中，腎上腺皮質功能不全的發生率為10%左右，腎上腺皮質功能不全會影響肝功能損傷程度，從而使肝臟具備的合成、代謝與儲備功能均受到明顯影響[28]。有資料顯示，腎上腺皮質功能異常表明肝硬化病情預后不良，會增加患者的病死率[29]。目前研究報道中，對于肝硬化腎上腺皮質功能不全發生的機制，尚無統一定論。大多數學者認為，腎上腺皮質功能的降低主要是由于肝硬化發生后，kupffer細胞具備的活性降低，門體分流，從而提高內毒素與炎癥介質水平，進而導致腎上腺激素合成受到影響，肝臟無法合成足夠的膽固醇，肝硬化的出現引發循環障礙使腎上腺血流呈現為低灌注，從而使腎上腺皮質具備的功能受到影響[30]。

相對腎上腺功能不全發生后會提高機體血皮質醇水平，從而導致其無法與機體應激需求相滿足，引發“相對不足”，其可能是使肝硬化患者發生急性腎損傷的重要原因，同時受到循環功能障礙、血漿腎素活性、動脈壓降低、去甲腎上腺素水平儀細菌炎癥感染的影響，認為相對腎上腺皮質功能不全，或許是導致肝硬化患者發生急性腎損傷的重要發病機制。當肝硬化發展到終末期，患者容易出現多種并發癥，當患者的心臟結構與功能發生異常，則可能發生肝硬化性心肌病。有研究認為，體內糖皮質激素水平降低，會對心肌細胞表面具備的β腎上腺素能受體數量產生影響，使心臟出現纖維化，并對心臟具備的收縮功能產生影響，降低心臟循環功能，這可能是導致肝硬化患者發生急性腎損傷的相關因素[31]。有研究選取非危重失代償肝硬化患者286例，其中腎上腺功能不全發生率為26%，腎上腺功能不全患者的血尿素氮、去甲腎上腺素及血漿腎素活性升高，而平均動脈壓降低。通過開展3個月時間隨訪，結果顯示相較于具備正常腎上腺功能的患者，腎上腺功能異常的患者具備更高的感染率、嚴重膿毒癥與病死率，表明在肝硬化患者并發急性腎損傷的過程中，相對腎上腺功能不全屬于重要的致病因素[32]。

5 小結

在肝硬化并發急性腎損傷的過程中，非血管舒張機制屬于重要的發病機制，其涉及復雜的因素，包括炎癥因子、腹內高壓、膽紅素與膽汁酸、相對腎上腺功能不全等，通過了解肝硬化并發急性腎損傷的發病機制，對肝硬化并發急性腎損傷的預防、早期識別以及處理均具有重要的意義，可使肝硬化并發急性腎損傷患者獲取肝移植的可能性提高，降低患者的病死率。