牙周炎與炎癥性腸病相關性研究的Meta分析

呂宗凱，鄭楊燦，杜勝男，謝永林

牙周炎是由多種菌斑微生物引起的牙周支持組織的慢性炎癥反應，最終導致牙齒因牙槽骨的炎性吸收而過早缺失[1]。近年來的研究發現，牙周炎在引起局部組織破壞的同時，可引起或加重多種全身性系統疾病[2]，炎癥性腸病便是其中之一。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種慢性復發性的腸道炎癥性疾病，主要表現為克羅恩病(Crohn's disease，CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)，而其在全球范圍內的發病率正逐年增加[3]。目前，炎癥性腸病的病因主要包含遺傳傾向、宿主免疫系統以及環境因素三方面，具體病因尚不明確，目前還沒有治愈的方法，只能暫時緩解癥狀，盡早確定IBD的病因或潛在病因具有十分重要的意義[4]。

牙周炎和IBD都是慢性炎癥，具有相似的病理反應過程。此前的一些研究結果提示牙周炎與炎癥性腸病之間具有較為密切的相關性，但單項研究論證強度有待提高。因此，本研究對牙周炎和IBD之間的關系進行合并Meta分析，以探究牙周炎與炎癥性腸炎之間的相關性，推動IBD病因、潛在機制和新的治療策略研究方面的進展。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

①納入研究為探究炎癥性腸病相關性的病例對照研究、橫斷面研究或臨床對照研究；②試驗設計應當分組明確，牙周炎患病情況等對比數據資料報告完整并易于提?。虎鬯醒芯繉ο鬅o其他嚴重的炎癥性疾病，且半年內未接受過牙周基礎治療和抗炎藥物治療；④研究對象年齡≥18歲，能夠獨立自主地配合完成研究。

1.2 文獻檢索

以牙周炎(periodontitis)、牙周病(periodontal disease)、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease)、克羅恩病(Crohn's disease)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)等為中英文檢索詞。電子檢索Medline、Pubmed、EMBASE、CBM、CNKI和維普等中英文期刊數據庫并手工檢索相關期刊(檢索時限均為建庫至2020年7月)，收集有關牙周炎與炎癥性腸病相關性研究的文獻。所有檢索均無種族、性別和語言限制。

1.3 數據提取

兩位研究者自制表格對納入文獻的全文進行詳細閱讀后進行有用數據的提取。自制表格主要包括：納入文獻的第一作者姓名、發表時間、試驗設計及分組情況、研究對象的數目、牙周炎患病情況等。文獻數據報道不全處通過郵件聯系論文作者獲取。

1.4 統計學方法

采用推薦的Revman5.3.3軟件進行Meta分析。首先對所提取的數據進行異質性檢驗，其統計量為I2，因納入文獻偏少，故設定檢驗水準為α=0.1，以提高檢驗效能。當I2>50%，P≤0.10時，各研究間存在異質性，選用隨機效應模型進行Meta分析。反之，當I2≤50%，P>0.10時，各研究間無明顯異質性，采用固定效應模型。計量資料用均值和標準差表示，計數資料采用比值比(OR)作為療效統計量，檢驗水準為α=0.05。

2 結 果

2.1 檢索結果

通過電子檢索和手工檢索共獲得283篇文獻(英文245篇，中文38篇)。閱讀題目和摘要后，篩除非相關文獻、綜述及基礎研究269篇，獲取符合初篩要求的14篇文獻全文，對全文進行閱讀分析后最終納入9篇英文文獻[5-13]，具體篩檢過程如圖1所示。

圖1 各納入文獻的篩選流程圖Fig.1 Flow chart of each included literature

2.2 納入研究的一般情況

9篇研究中配對的病例對照研究4篇，非配對的病例對照研究3篇，橫斷面研究2篇，均不是臨床隨機對照試驗，文獻論證強度及可信度為中等。9項研究共涉及研究對象35 129名(病例組7 676名，對照組27 453名)。9項研究均有明確的納入排除標準，所有研究對象均符合本研究的納入排除標準。納入研究的基本情況詳見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic features of included studies

2.3 統計分析結果

2.3.1 IBD患者牙周炎患病率比較 9篇研究均對IBD患者的牙周炎患病率進行了報道，異質性檢驗結果為χ2=13.90，P=0.08<0.10，I2=42%<50%，表明各研究無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示合并OR值為1.66，95%可信區間為1.54～1.79，表明IBD患者的牙周炎發生率明顯高于對照組，差異具有統計學意義(Z=13.21，P<0.000 01)，說明IBD與牙周炎具有較為顯著的相關性。具體結果見圖2。

圖2 炎癥性腸病患者牙周炎患病率的Meta分析森林圖Fig.2 Forest map of periodontitis prevalence in inflammatory bowel diseases

2.3.2 克羅恩病患者牙周炎患病率比較 7篇研究報道了克羅恩病患者的牙周炎患病情況，異質性檢驗結果示χ2=3.40，P=0.76>0.10，I2=0%<50%，各研究無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示OR值為1.60，95%可信區間為1.48～1.73，表明克羅恩病患者的牙周炎發生率明顯高于對照組，差異具有統計學意義(Z=11.92，P<0.000 01)，說明克羅恩病與牙周炎之間存在密切的相關性。詳見圖3。

圖3 克羅恩病患者牙周炎患病率的Meta分析森林圖Fig.3 Forest map of periodontitis prevalence in Crohn's disease

2.3.3 潰瘍性結腸炎患者牙周炎患病率比較 6篇研究報道了潰瘍性結腸炎患者的牙周炎患病情況，異質性檢驗結果示χ2=5.34，P=0.38>0.10，I2=6%<50%，各研究無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示OR值為3.33，95%可信區間為2.44～4.55，表明潰瘍性結腸炎患者的牙周炎發生率明顯高于對照組，差異具有統計學意義(Z=7.58，P<0.000 01)，說明潰瘍性結腸炎與牙周炎密切相關，詳見圖4。

圖4 潰瘍性結腸炎患者牙周炎患病率的Meta分析森林圖Fig.4 Forest map of periodontitis prevalence in ulcerative colitis

2.3.4 發表偏倚 牙周炎和IBD之間關系的Meta分析發表偏倚分析詳見圖5。漏斗圖的目視檢查顯示了一個近似對稱的分布，呈倒置漏斗形，揭示了沒有明顯的發表偏倚。

圖5 牙周炎和IBD之間關系的發表偏倚漏斗圖Fig.5 Funnel plot of the relationship between periodontitis and IBD

2.3.5 敏感性分析 逐一排除各項研究后，合并Meta分析的I2、OR及P改變無統計學差異，說明異質性檢驗和Meta分析結果穩定，詳見表2。

表2 納入研究的敏感性分析Tab.2 Sensitivity analysis of included studies

3 討 論

IBD是由微生物感染和遺傳等多種因素引起的慢性腸道炎癥和上皮損傷。牙周炎是口腔致病細菌微生物與宿主免疫失衡導致的牙周支持組織的慢性炎癥性疾病，是口腔最常見的疾病之一。IBD和牙周炎都是慢性炎癥性疾病，具有相似的病理反應過程和發病機制，有研究結果發現炎癥活動期的牙周組織和腸道組織中均存在大量巨噬細胞和嗜中性粒細胞的浸潤[14]。牙周炎和IBD的相互關系已成為近年來研究的熱點。

盡管IBD與牙周炎相互影響的具體機制尚不清楚，但據推測，微生物學影響被認為是IBD患者牙周炎易感性改變的潛在因素。Brito等[15]的研究發現，在IBD患者中發現了與牙齦下機會性感染相關的齒垢密螺旋體和其他導致牙周炎高患病率的細菌。IBD和牙周炎的嚴重程度可能與這些微生物同宿主的相互作用有關。牙周炎和IBD之間的另一個聯系與免疫炎癥反應有關。具體而言，G蛋白偶聯受體30(GPR30)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的作用可能與之有關。TNF-α的水平在牙周炎患者的胃腸道和齦溝液中均明顯升高。在IBD患者的結腸組織中可檢測到GPR30 mRNA和相關蛋白的表達，并可能在腸道炎癥平衡中發揮重要作用[16]。目前，口腔細菌參與IBD發生、發展過程的具體機制仍在不斷探索。當細菌通過牙菌斑、牙結石長期附著于牙面時，由細菌及其代謝產物激活的單核細胞和巨噬細胞將產生炎癥細胞因子進入血液循環，從而引起牙周組織和腸道組織的炎癥[17]。關注牙周炎的致病細菌，將為IBD的治療開創新的思路，通過治療局部牙周炎癥可有效改善炎癥性腸病等全身炎癥[18]。

雖然牙周炎與IBD的相互關系已受到廣泛的重視，但目前相關的文獻較少，單項研究的樣本量也較小，論證強度不高。為了提高研究結論的可信度，本研究對有關牙周炎與IBD的相互關系的9篇英文文獻進行合并Meta分析。結果發現IBD患者的牙周炎患病率明顯高于對照組(OR=1.66，95%CI=[1.54, 1.79]，P<0.000 01)。7項研究報道了克羅恩病患者的牙周炎患病情況，克羅恩病患者罹患牙周炎的風險明顯升高(OR=1.60，95%CI=[1.48,1.73]，P<0.000 01)。6項研究數據的合并分析顯示潰瘍性結腸炎患者牙周炎患病率也明顯高于對照組(OR=3.33，95%CI=[2.44,4.55]，P<0.000 01)。由此可見，牙周炎與克羅恩病和潰瘍性結腸炎等IBD之間具有顯著的相關性。漏斗圖目視分析結果顯示沒有明顯的發表偏倚風險，保證了本研究結果的有效性。

雖然在牙周炎和IBD之間發現了顯著的聯系，但是在本研究的合并Meta分析中也存在一定的局限性。本研究的9篇納入文獻均為橫斷面研究或回顧性病例對照研究，在論證強度方面明顯低于前瞻性研究。因此，目前的數據不能用來最終確立IBD和牙周炎之間的因果關系，需要進一步的前瞻性干預研究來建立這種因果關系。其次，雖然納入文獻的漏斗圖分析顯示無明顯發表偏倚，但研究數據提取的細微差別和其他潛在的混雜因素均可在一定程度上影響研究結論的可信度，在今后的研究中應當進行相應的校正分析。

總之，通過本研究的合并Meta分析，提示牙周炎與炎癥性腸病可能相關，但須增加前瞻性研究來提升論證強度，增強結論的可信度。以期盡快探明IBD與牙周炎相互關系和相互作用的具體機制，提升二者的防治效果并推廣應用。