呼出氣一氧化氮測定在慢性阻塞性肺疾病頻繁加重表型中的作用研究

王述紅 何正光 邱容 羅曉斌 趙勇 羅文 杜發旺 李麗 羅麗 趙界

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統常見疾病，臨床表現為不完全可逆的氣流受限。根據臨床表現、治療反應等特點可分成不同表型，如慢性支氣管炎肺氣腫表型、慢性阻塞性肺疾病重疊哮喘表型、支氣管擴張表型等[1]。COPD頻繁加重表型是指患者超出日常狀況的持續惡化，短期內出現咳嗽、咯痰、氣短和喘息癥狀加重，痰量增加，呈膿痰或黏痰，伴或不伴發熱等炎癥癥狀明顯加重。報道[2]稱，COPD頻繁加重表型患者氣道炎癥反應和全身炎癥反應活躍，多種炎性標志物參與炎癥反應過程，促使其對病毒、細菌和大氣污染物易感性升高。根據炎性標志物不同表達可分成細菌感染表型和嗜酸性粒細胞表型，并根據不同表型分別予糖皮質激素和抗感染等個體化治療，可見炎性標志物能確定和預測COPD急性加重臨床表現，同時可降低未來頻繁發作風險，對COPD頻繁加重的治療和預后有重要指導價值。一氧化氮(Nitric oxide，NO)由巨噬細胞、上皮細胞經NO合成酶催化L精氨酸氧化而形成，在正常生理狀態下少量內源性NO能有效促進血管擴張，改善組織微循環和介導細胞免疫；同時NO也是一種致炎因子，過量會促進炎性細胞分泌炎性介質，損傷細胞和破壞生物膜，導致氣道炎性反應和組織損傷，參與COPD發生和發展[3]。基于此，本次研究觀察NO對COPD頻繁加重表型的臨床價值，以期降低COPD患者頻繁加重的發生率。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2017年2月—2019年2月在本院就診的COPD頻繁加重表型56例患者(為頻繁組)的臨床資料，以同時期COPD非頻繁加重表型56例患者(為非頻繁組)作為對照。兩組一般臨床資料(見表1)，可見兩組在性別、年齡、病程、臨床癥狀、吸煙、基礎疾病上比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

二、診斷標準[4]

滿足COPD診斷標準，即有咳嗽、咯痰、氣急等臨床癥狀，有相關危險因素接觸史，在使用支氣管舒張劑后，第1秒用力呼氣容積和用力肺活量<70%為不完全可逆性氣流受限。頻繁加重表型COPD為每年≥2次急性加重，第2次急性發作至少在第1次急性發作6周后或第1次急性發作治療結束4周后。

三、 納入標準

(1)年齡18～70歲，性別不限；(2)病史資料完整，且依從性好，對答切題，溝通正常；(3)均有明確實驗室檢查等客觀依據，符合診斷標準。

四、排除標準

(1) 合并其他炎癥性疾病者；(2)合并有免疫系統疾病、惡性腫瘤、血液病、嚴重心血管疾病等；(3)近4周使用免疫抑制劑、非甾體抗炎藥物或全身使用糖皮質激素藥物；(4)患有肺結核、肺纖維化等可能影響肺功能疾病。

五、剔除標準

(1)研究者決定退出，或出現嚴重反應者；(2)依從性差，擅自更改原定方案者。

六、治療方案

對兩組患者在病情急性期(入院24h內)和病情穩定期(經系統治療后病情穩定階段)進行嗜酸性粒細胞數、嗜酸性粒細胞比值、CRP、PCT、FeNO水平檢測。抽血前3 d禁止進食辛辣刺激性食物，檢查前日晚10點后禁止服用相關藥物。FeNO采用瑞典Niox第3代NO測定系統進行檢測，嗜酸性粒細胞采用血常規儀進行檢測，余采用全自動生化檢測儀進行，均運用酶聯免疫吸附法測定。

七、統計學處理

結 果

一、兩組不同時期相關指標比較

COPD急性期頻繁組嗜酸性粒細胞數、嗜酸性粒細胞比值、CRP、PCT、FeNO均顯著高于非頻繁組，比較差異有統計學意義(P<0.05)，而穩定期兩組間上述各指標比較差異均不顯著(P>0.05)(見表2)。

表2 兩組不同時期相關指標比較

二、COPD不同時期相關指標比較

COPD頻繁加重組與非頻繁加重組急性期嗜酸性粒細胞數、嗜酸性粒細胞比值顯著低于穩定期，而CRP、PCT、FeNO均顯著高于穩定期(P<0.05)(見表3，4)。

表3 COPD頻繁加重組不同時期各指標比較

三、不同FeNO濃度和COPD相關指標在不同時期和不同組別之間的比較

FeNO異常者的嗜酸性粒細胞數、嗜酸性粒細胞比值均低于FeNO正常者，CRP、PCT均高于FeNO正常者，但COPD急性期及頻繁組中，FeNO正常者和異常者之間比較差異有統計學意義(P<0.05)，而COPD穩定期及非頻繁組中上述指標比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表5，6)。

表4 COPD非頻繁加重組不同時期各指標比較

表5 不同FeNO濃度和COPD相關指標在不同時期的比較

表6 不同FeNO濃度和COPD相關指標在不同組別間的比較

討 論

COPD是由于機體對有害顆粒或氣體的慢性炎癥反應導致的以小氣道病變為主，伴肺實質結構和功能破壞為特征的疾病，其本質是氣道慢性炎癥[5]。報道[6-7]指出，糖皮質激素對COPD急性加重期能改善癥狀和肺功能，縮短住院時間，且檢測炎癥水平是評估COPD嚴重程度的有效手段。目前檢測氣道炎癥水平有誘導痰檢測細胞分類和計數，纖維支氣管鏡氣管-支氣管灌洗等，但在COPD頻繁加重期因機體處于缺氧狀態，這些侵襲性操作難以廣泛運用。且近些年隨著對COPD認識加深，包括慢性支氣管炎表型、肺氣腫表型、紫腫型和頻繁加重表型等在內的COPD表型分類法在評估COPD患者預后和療效上有理想效果[8]。相關研究證實[9-10]，COPD頻繁加重表型提示病情頻繁加重且有明顯肺功能損害，甚至有發生心血管事件和猝死的可能性。目前對COPD頻繁加重表型常見原因分析中，列在首位的是呼吸道感染，呼吸道定植菌的存在會影響宿主免疫功能，進而導致COPD病情頻繁急性加重。

FeNO能準確反映氣道炎癥嚴重程度，該指標快速、準確、無創、簡單方便，特異性好，準確度高，對呼吸系統疾病診斷、治療和預后判斷均有重要價值[11]。FeNO由一氧化氮合酶催化產生，由多種細胞合成并釋放，在肺部炎癥病變時能誘導一氧化氮合酶產生，增加各種炎癥信號，如炎癥前細胞因子反應性，增加FeNO濃度[12]。研究[13-14]指出，在TNF誘導的小鼠急性肺損傷中，小鼠IL-2等炎癥指標含量水平顯著增加，且隨肺組織水平細胞內氧化酶家族、一氧化氮、一氧化氮合酶的增加而增加，這些均與誘導氧化應激增強有關。因COPD本質為氣道慢性炎癥，故通過FeNO濃度能反映氣道炎癥水平，進而通過FeNO濃度改變評估COPD治療效果。

嗜酸性粒細胞是一種白細胞，因其中含有粗大嗜酸性顆粒有關，該細胞廣泛存在人骨髓、皮膚、支氣管黏膜中，其作用作用是吞噬、釋放各種細胞因子和顆粒蛋白，維持水平屏障功能，影響組織重塑和適應性免疫等[15]。研究顯示[16]，FeNO和誘導痰液以及支氣管肺泡灌洗嗜酸性粒細胞水平有關，且根據COPD防治指南，COPD頻繁加重表型和嗜酸性粒細胞存在正相關性。本研究結果顯示，COPD急性期頻繁組嗜酸性粒細胞數、嗜酸性粒細胞比值、CRP、PCT、FeNO均顯著高于非頻繁組，與上述研究結果相似。

CRP是在肝臟中產生急性時相反應蛋白，機體感染、受到損傷或處于應激狀態時，人體CRP水平能迅速上升[17]。報道[18]稱，COPD患者體內存在不同程度非特異性炎癥，且機體處于缺氧狀態，頻繁加重表型COPD非特異性炎癥可能更高。這點在本次研究中得到充分體現，CRP在COPD急性期均顯著升高，且FeNO和CRP之間存在正相關，表現為FeNO濃度異常時則CRP顯著升高，提示兩者對COPD頻繁加重表型有重要參考價值。

PCT由甲狀腺C細胞分泌，是由116個氨基酸組成的前肽物質，且在血液中含量很低，若其水平增高則說明機體存在細菌感染[19]。本研究結果顯示，PCT濃度在COPD頻繁加重表型以及急性期時均顯著增高，而在穩定后期水平趨向正常，且在FeNO濃度異常時，無論是否COPD頻繁加重或者急性期，PCT水平均呈現顯著增高，提示該指標也可以同CRP一起作為評估COPD頻繁加重表型的敏感指標。

本研究結果顯示，COPD急性加重期和穩定期存在明顯FeNO濃度差異，COPD病情恢復穩定后FeNO濃度顯著下降，這說明FeNO能反映病情嚴重程度和轉歸，結合嗜酸性粒細胞數、嗜酸性粒細胞比值、CRP、PCT在急性期和穩定期變化，發現FeNO濃度和以上指標存在相關性，可推斷出炎癥水平增高造成FeNO水平上升，并影響通氣功能，出現氣道功能障礙[5]。而在穩定期其水平差異無統計學意義，進一步說明FeNO可作為評估COPD頻繁加重表型病情嚴重程度和轉歸、預后的重要指標。

綜上所述，COPD頻繁加重表型氣道內FeNO濃度增高和COPD內肺組織內炎癥反應明顯增強有關，且FeNO濃度下降和COPD病情轉歸相關，可作為COPD病情變化和預后重要參考依據。但本研究樣本量較小，可能影響結果的外推；且研究對象為中年群體，無法確定該種結果是否也同樣適用于其他年齡段的患者人群；此外，本研究未開展長時間的隨訪研究，無法明確研究對象的結局。未來應繼續開展多中心大樣本的長時間隨訪研究，以進一步證實上述相關研究結論。