77例耐多藥肺結核患者采用含貝達喹啉方案治療后肝損傷和QTc延長的臨床分析

陳艷 安琪 林瑞 陳雄 李亮 劉宇紅 高孟秋 黃濤 李鵬 吳桂輝

全球僅約有50%的耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者能夠得到成功治療，而對前廣泛耐藥結核病(pre-extensive-drug-resistant tuberculosis，Pre-XDR-TB)及廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)治療的成功率降至11%～33%[1]。并且，2020年COVID-19的爆發對結核病的發現和診療影響十分嚴重，有可能使近年來抗結核過程中取得的成果付之東流[2]。因此，新的抗結核藥物的研發和臨床研究迫在眉睫。貝達喹啉是20世紀70年代來被FDA批準的第一個抗結核藥物[3]，被證明對治療MDR-TB是有效的。由于MDR-TB需要聯合多種有效藥物進行治療，因此貝達喹啉與其他抗結核藥物聯合用藥的安全性尤為重要。臨床上藥物性肝損傷是最常見的藥物不良反應，而在抗結核藥物聯合使用時發生肝損傷的風險更高[4]。另外，在貝達喹啉的安全性評估中發現，QTc間期延長是最常見的不良反應[3]。本研究旨在分析在24周含貝達喹啉方案的強化期，西南地區MDR-TB患者肝損傷和QTc間期延長的情況及影響的危險因素，幫助臨床醫師識別高危人群，及時制訂合理的治療方案，降低含貝達喹啉方案中不良反應的發生率。

資料與方法

一、研究對象

該研究已通過我院醫學倫理委員會批準(批件號：2018X-02)。選取2018年3月—2020年3月在我院收治的接受含貝達喹啉方案的MDR-TB患者。納入標準：(1)按《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識(2019年版)》指南原則[5]，根據表型藥敏試驗結果，患者均至少對異煙肼和利福平同時耐藥；(2)年齡≥18周歲；(3)尚未開始MDR-TB治療，或已經開始治療但仍需進一步加強治療；(4)無呼吸衰竭、心功能不全及有臨床意義的心律失常表現，心電圖QTc<450 ms；(5)簽署知情同意書。排除標準：(1)有硝基咪唑類及吡咯類藥物過敏史；(2)孕婦；(3)近3個月內參加其他未上市新藥臨床試驗者；(4)有高風險的心臟合并癥病史者。

二、研究方案

91例患者均接受貝達喹啉和背景抗結核藥物組成的聯合治療。背景治療方案依據《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識(2019年版)》的選藥原則[5]，根據最近一次表型藥敏試驗結果、既往治療史及藥物耐受性情況制定。貝達喹啉的服用總療程為24周，起始劑量為400 mg/次，口服，1次/天×2周；然后調整劑量為200mg/次，口服，3次/周×22周。

三、療效評價

在基線、治療2、4、8、12、16、20及24 周進行結核分枝桿菌痰涂片、痰培養和菌種鑒定。主要指標為治療24周后，結核分枝桿菌痰培養的陰轉。

四、肝損傷的檢測及判定標準

檢測基線、治療2、4、8、12、16、20及24周患者空腹丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)和直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)。肝損傷程度分為：(1)肝功能異常：AST升高，40 U/L200 U/L，且TBIL>5倍ULN[6]。

五、QTc的檢測及延長的判定標準

檢測儀檢測基線、治療2、4、8、12、16、20及24周患者的心電圖，并同時監測患者血鉀、血鈣和血鎂濃度。QTc間期延長是指治療過程中任一時間點：男性QTc≥450 ms、女性QTc≥460 ms或QTc較基線差值增加≥60 ms[7]。

六、統計學方法

結 果

一、一般資料

納入的91例患者中，77例完成治療，14例未完成治療(見表1)。完成治療的77例患者在24周內均發生了痰結核分枝桿菌培養陰轉，總體陰轉率為84.6%。

表1 91例耐多藥結核患者的治療情況

77例患者中位年齡31.0(24.5～42.5)歲；男性占62.3%；平均BMI(19.8±2.2)kg/m2；94.8%患者來自于四川；大部分(89.6%)患者為復治；MDR-TB患者占28.6%，Pre-XDR-TB患者占48.1%及XDR-TB患者占23.4%；結核病灶累積肺、胸膜、心包、支氣管及淋巴結等多器官，61.0%的患者結核病灶累及單器官，33.8%的患者結核病灶累及2個器官，僅5.2%的患者結核病灶累及3個器官(見表2)。

表2 77例患者的基本情況

二、肝損傷、QTc間期延長及發生的時間點

77例患者中出現肝損傷的占48.1%，其中肝功能異?；颊哒?2.9%，輕度肝損傷患者占5.2%?？菇Y核治療第2、4、8、12、16、20及24周，發生肝損傷的患者(見表3)所示。

表3 77例患者肝損傷及首次發生的時間點

77例患者中49.4%患者發生QTc延長，其中450 ms≤QTc<500 ms患者占39.0%，QTc≥500 ms患者占5.2%，QTc≥60 ms患者占36.4%?？菇Y核治療2、4、8、12、16、20及24周后，發生QTc間期延長的患者(見表4)所示。

表4 77例患者QTc間期延長及首次發生的時間點

三、含貝達喹啉方案治療前后生化指標及QTc值變化

經過24周含貝達喹啉方案治療ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL和QTc的峰值均升高，且與基線相比，均存在顯著性差異(P<0.05)(見表5)。

表5 含貝達喹啉方案治療后生化指標和QTc值比較

如圖1a所示，隨著貝達喹啉使用療程增加，患者QTc值逐漸增大。治療2、4、8、12、16、20及24周后QTc值與基線相比，均具有顯著性差異，血鉀、血鈣、血鎂的濃度與基線相比均未出現顯著性差異。與未同時使用氯法齊明的患者(n=31)相比，接受貝達喹啉聯合氯法齊明治療的患者(n=46)的QTc值更高，且在治療8、16和20周呈現顯著性差異(P<0.05)(圖1b)。貝達喹啉聯合(n=57)和未聯合(n=20)莫西沙星患者治療后QTc值均增加，但兩組差異不存在顯著性(圖1c)。

圖1 含貝達喹啉方案治療后QTc值和血鉀、血鈣、血鎂濃度的變化

四、肝損傷和QTc間期延長發病風險的logistic分析

1 單因素logistic分析：年齡(32～45和≥46)、患有肝炎組與肝損傷的發生具有相關性(P<0.005)(見表6、7)。(注：肝炎是由病毒引起的傳染病，分為件、乙、丙、丁、戊五種；按臨床表現可分為急性肝炎(急性無黃疸型、急性黃疸型)、慢性肝炎(包括輕度、中度、重度)、重型肝炎(包括急性重型肝炎、亞急性重型肝炎及慢性重型肝炎)、膽淤型肝炎和肝硬化。肝損傷發生頻率高的藥物包括：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、利福布汀和利福噴丁)。

表6 單因素logistic回歸分析變量賦值表

表7 77例患者肝損傷發病風險的單因素logistic回歸分析

年齡(≥46)、聯合QTc延長的藥物與QTc延長的發生具有相關性(P<0.005)(見表6和表8)。(注：聯合QTc延長的藥物包括：氯法齊明和莫西沙星)(見表8)。

表8 77例患者QTc間期延長發病風險的單因素logistic回歸分析

2 多因素logistic分析：將年齡和肝炎納入多因素logistic 回歸分析，結果表明年齡32～45和≥46歲，患有肝炎均為肝損傷危險因素(P<0.05);年齡46≥歲，聯合QTc延長的藥物均為QTc延長危險因素(P<0.05)(見表9、10)。

表9 77例患者QTc間期延長發病風險的多因素logistic回歸分析

表10 77例患者QTc間期延長發病風險的多因素logistic回歸分析

討 論

本研究探索了西南地區MDR-TB、Pre-XDR-TB和XDR-TB患者接受含貝達喹啉方案的療效及對肝損傷和QTc間期的影響。本研究共納入了91例患者，其中77例(84.6%)患者完成治療24周的治療，且在24周內均發生了痰培養結核分枝桿菌陰轉，陰轉率為84.6%；3例(3.3%，3/91)患者死亡，其中1例在治療第68天時因肺部感染、呼吸衰竭死亡，1例猝死，1例在治療第40天時因急性腎功能衰竭死亡，考慮可能與卷曲霉素有關，初步認為3例死亡均與貝達喹啉使用可能無關。

肝損傷(40.1%，37/77)是本次研究中常見的不良反應。國外Pym等研究報道，MDR-TB、Pre-XDR-TB和XDR-TB患者接受含貝達喹啉方案時肝損傷的發生率在11.6%[8]，Nguyen等，在法國等的研究報道肝損傷的發生率在14%[9]；國內高孟秋等研究發現，肝損傷的發生率在19.8%[10]。相比于國內外，本研究中接受含貝達喹啉的聯合抗結核方案的患者肝損傷的發生率較大。但是，本研究中的患者僅出現肝功能異常和輕度的肝損傷，未出現因嚴重肝損傷而停止使用貝達喹啉的患者，并且所有出現的肝損傷經過積極處理后，患者耐受性良好。

在本研究中，接受24周貝達喹啉方案后QTc延長的發生率49.4%，QTc≥500 ms的發生率5.2%，QTc≥60 ms的發生率36.4%。WHO薈萃多國接受含貝達喹啉方案發現，法國和亞美尼亞QTc≥500 ms的發生率的比例分別高達17.8%和11.3%；阿美尼亞及格魯吉亞的QTc≥60 ms的發生率比例分別高達38.7%和26.7%[11]。接受含貝達喹啉方案的患者QTc間期延長的發生率不同，可能與患者的納入標準、年齡、性別、耐藥類型、合并癥、感染部位個數、背景治療方案、種族差異和中心效應等相關。

本研究的單因素和多因素logistic回歸分析結果顯示，年齡≥32歲，合并肝炎是發生肝損傷的危險因素。特別是肝損傷組年齡≥46患者占比明顯高于無肝損傷組，主要與老年患者在肝臟代謝、解毒及機體功能等方面逐漸衰退有關[12]。楊學敏等進行的logistic回歸分析結果表明，女性是抗結核藥物導致肝損傷的危險因素，而營養不良與肝損傷無關[13]。本研究中，性別和BMI均與貝達喹啉的肝損傷無關。另由本文可知，肝炎是肺結核患者經貝達喹啉治療后發生肝損傷危險因素。原因是肝炎患者有更加嚴重的肝損傷, 貝達喹啉在體內出現代謝異常。

本研究的單因素和多因素logistic回歸分析結果顯示，年齡46≥歲，聯合QTc延長的藥物均為QTc延長危險因素。QTc延長組年齡≥46患者占比明顯高于無QTc延長組，主要因為老年患者肝腎功能下降，合并多種疾病，聯合多種藥物使得藥動學和藥效學改變，貝達喹啉的敏感性增加，導致QTc延長有關。值得注意的是，當貝達喹啉與其他延長QTc間期的抗結核藥物聯合使用時，對QTc間期的影響可能是累加性的。本研究中，接受貝達喹啉聯合氯法齊明治療的患者的QTc值更高，且與未聯合氯法齊明組相比，在治療8、16和20周呈顯著性差異。Pym等研究報道，與未同時使用氯法齊明的患者相比，聯合使用氯法齊明的患者QTc增加更大[8]，與本研究結果一致。另外，QTc延長與聯合大劑量莫西沙星(800 mg/天)相關[14]。然而，在本研究中，沒有一例患者接受高劑量莫西沙星治療，貝達喹啉聯合和未聯合莫西沙星患者治療后QTc值均增加，但兩組差異不存在顯著性。logistic回歸分析結論同樣證實了此結果，聯合QTc延長的藥物是QTc延長的危險因素。QTc間期延長發生的主要原因是心室肌動作電位時間的延長。貝達喹啉是結核分枝桿菌的一種特異性ATP合成酶抑制劑[15]，我們推測，貝達喹啉通過抑制細胞內ATP的合成，影響抑制ATP 依賴性鉀通道，延長鉀離子外流時程從而造成QTc間期的延長。

綜上，含貝達喹啉的聯合抗結核方案引起的輕度的肝損傷和QTc間期延長發生的比率較高。年齡、合并肝炎是肝損傷發生的危險因素；年齡、聯合QTc延長的藥物是QTc延長發生的危險因素。在過去的一線和其他抗結核藥物使用過程中，以肝損傷最為多見，危害性最大。隨著新的抗耐藥結核藥物貝達喹啉、德拉馬尼等的使用，增加了患者的心臟毒性，使得臨床醫師的關注點轉變肝功能和心電圖的檢測。因此，作為一種預防措施，必須在治療前對患者肝功能和心電圖進行全面評估，以保證患者能夠安全使用貝達喹啉。