肺隱球菌病并機化性肺炎1例

李夢杰 李翠萍 李麗 付月強 劉鵬 王彪 周杰

隱球菌病是由隱球菌引起的深部真菌感染，主要侵犯中樞神經系統及肺，常發生于免疫功能低下的患者，免疫功能正常的人群也有發生，肺部隱球菌感染臨床與影像表現多樣，缺乏特異性，容易誤診。肺隱球菌病并機化性肺炎僅見個案報道[1-2]，我們遇到1肺隱球菌病并機化性肺炎患者, 現報道如下。

病例介紹

患者女性，58歲，農民。主因頭暈18天于2021-01-05，08:28入院。患者既往有“高血壓病”病史3年，血壓最高達150/95 mmHg，未予治療，平時血壓不詳。有子宮肌瘤子宮切除史20年，無藥物、食物過敏史，無飼養鴿子等動物史，無吸煙飲酒嗜好。患者于入院前18天無明顯誘因出現頭暈，呈非旋轉性，伴惡心，無嘔吐，活動時頭暈加重，伴視物模糊，走路不穩，無吞咽嗆咳，無頭痛，無耳聾、耳鳴，無言語不利，無意識障礙，無發熱及抽搐，無二便異常，無咳嗽，于2020年12月18日查頭CT示：1)右側圓形低密度影考慮陳舊性腦梗塞；2)左側考慮腔隙梗塞灶。靜點藥物(具體不詳)治療9天無明顯好轉，來我院以“頭暈原因待查”住神經內科。查體：T 36.3℃、P 84次/分、R 18次/分、血壓：左側Bp 110/80 mmHg，右側Bp105/70 mmHg，神志清，語言流利，定向力、計算力、記憶力檢查正常。雙眼球居中，眼動好，無眼震及復視，雙側瞳孔3：3 mm，光反應(+)，雙側鼻唇溝對稱，示齒口角不偏，軟腭上提可，咽反射靈敏，伸舌不偏。頸軟，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率84次/分，心律齊，腹軟，肝脾未觸及。四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常。感覺正常，共濟運動檢查正常，腱反射()，病理征陰性。NIHSS評分：0分，洼田飲水試驗Ⅰ級，mRs 0級。輔助檢查：心電圖示：大致正常。初步診斷：1.頭暈待查：后循環缺血？入院后檢查：血常規及凝血常規正常，尿、便常規正常，血沉20 mm/H，C反應蛋白正常，降鈣素原正常，血鉀鈉氯正常，肝腎功能正常，心肌酶正常，血糖正常，糖化血紅蛋白正常。查頭顱MRI+頭頸MRA示：1)左側丘腦腔隙性腦梗塞，2)雙側基底節區、左側側腦室后角旁軟化灶，3)腦白質脫髓鞘，4)左側蝶竇、右側上頜竇炎癥，5)右頂部頭皮軟組織內小結節，6)左側頸內動脈虹吸段局部略外突，7)雙側頸內動脈巖段、虹吸段動脈硬化，8)右側大腦前動脈A1段、左側大腦中動脈M1段、右側大腦后動脈P2段管腔局限性狹窄，9)基底動脈走行迂曲，10)左側椎動脈較對側略細。予阿司匹林、阿托伐他汀，倍他司汀、銀杏達莫活血化瘀，阿魏酸鈉改善循環，乙酰谷酰胺促進神經功能恢復治療等，癥狀無明顯好轉。查胸部CT示：右肺上葉占位？炎癥？請外科及呼吸內科會診，查胸苷激酶正常，肺癌4項正常(癌胚抗原、神經元特異性烯醇化酯NSE、細胞角蛋白19片段CYFR21-1、鱗狀細胞相關抗原SCCA)，查胸部增強CT報告：右肺上葉占位(見圖1)：胸部CT可見右上肺多發結節病灶，結節直徑約1厘米左右，約3～4個，有暈征。外科會診考慮肺腺癌可能，轉外科擬行手術治療，術前給予經皮穿刺肺活檢，涂片抗酸桿菌陰性，病理報告為機化性肺炎。臨床考慮為繼發性機化性肺炎可能性大，考慮有真菌尤其隱球菌感染可能，進一步查免疫球蛋白正常，自身抗體陰性，PPD實驗陰性，T-SPOT陰性，G實驗、GM實驗陰性，隱球菌抗原陽性。請北京地壇醫院病理科會診，病理報機化性肺炎及可見組織細胞內可見單細胞真菌，莢膜突出、部分壁厚，形態符合隱球菌。給予特殊染色：PAS(+)，AB-PAS(+),GMS(+)，抗酸染色(-)，Gram(-)。最后診斷為肺隱球菌肺病并機化性肺炎。建議患者做腰穿檢查患者拒絕。給予氟康唑200毫克每日一次口服，治療1周后頭暈也明顯好轉，正在治療隨訪中。

圖1 胸部CT示右上肺多發結節病灶，結節直徑約1厘米左右，約3～4個，有暈征，成簇狀分布，部分融合

討 論

隱球菌一種帶莢膜的酵母菌，廣泛分布在土壤中，并廣泛分布于世界各地，尤其是在土壤和鳥類棲息地。近年來發病率逐年上升，在中國，隱球菌是在侵襲性真菌病中，已成為僅次于白色念珠菌、曲霉菌的第三大類肺真菌病，它對中樞神經系統有很高的親和力，因此容易引起隱球菌感染腦膜腦炎[3]。隱球菌病主要發生在免疫缺陷人群中，如HIV陽性患者，其他包括惡性腫瘤、器官移植史、長期應用糖皮質激素及免疫抑制劑患者，其他慢性疾病如高血壓、糖尿病、肝硬化、結蹄組織病、血液病等，研究發現69.1%(94/136)的患者有免疫功能低下。然而，在中國17～19歲的免疫功能正常的患者中，隱球菌病更為常見。有40.4%的隱球菌病患者免疫功能正常[4]。我國隱球菌病的特點主要集中在東南和華北地區[5]。在性別方面，男性比女性更容易感染[6]，臨床表現也差異很大，約三分之一的免疫功能正常的肺隱球菌病病人沒有癥狀，沒有呼吸道癥狀和發熱，剩下的三分之二的癥狀性患者中，表現咳嗽、咳痰、發熱及或胸痛[4]影像表現多樣，以肺結節及腫塊最為常見，結節多有暈征，位于肺周圍區，病灶通常位于單側肺葉，尤其是右側。也可以表現為斑片影、粟粒影等，毛玻璃樣變、間質改變和空洞，在免疫功能低下患者中更常見[7]。

機化性肺炎(OP)一種常見的病理學表現是以肺泡腔內肉芽組織增生，并可見纖維母細胞和肌纖維母細胞和松散的結蹄組織，細支氣管管腔內也可見肉芽組織增生。OP可分為兩類：已知病因和特發性。已知病因的繼發性OP(SOP)可能與感染、膠原血管疾病、惡性腫瘤、藥物等。沒有原因的為特發性，也稱為隱源性OP(COP)[8]，其發生在大約50%-55%的OP病例中[9]。OP患者也可以沒有癥狀，可以出現咳嗽、咳痰、咯血，胸痛及發熱，胸部CT多表現為下肺、胸膜下分布的片狀滲出實變影。但少數情況下，機化性肺炎亦可表現為局灶性結節或實變影，這點也和肺隱球菌病相似[10]。

此例患者沒有呼吸道癥狀，也沒有發熱，患者是以頭暈就診的，檢查發現肺隱球菌病，沒有找到確定的頭暈病因，抗真菌治療后頭暈好轉，可能合并中樞神經系統隱球菌感染，可惜沒有腦脊液檢查的證據，患者肺隱球菌病并繼發性機化性肺炎臨床成立，因此考慮機化性肺炎是繼發于隱球菌感染。此例患者的特點是沒有免疫功能缺陷，沒有呼吸道癥狀，影像學的特點是右上肺多發結節病灶，結節直徑約1厘米左右，約3～4個，有暈征，成簇狀分布，部分融合，其他肺野沒有病灶。

關于治療，免疫功能正常患者，孤立性肺隱球菌病可以不給于抗真菌治療，他們中的大多數人不用任何治療就能康復[11]。但是，不全如此，一項關于HIV陰性患者報告說，在不接受治療的情況下，少數免疫功能正常的宿主的肺隱球菌病會進展[12]以及可以發展為重癥[13]。治療藥物，對于免疫功能正常的單純肺隱球菌病患者，應用氟康唑或者伊曲康唑，如果以上治療失敗或者不能耐受者，可以選擇伏立康唑(負荷劑量6 mg/kg，每日2次；維持劑量4 mg/kg)/kg，每天兩次(靜脈注射或口服)[4]。伏立康唑抗隱球菌的獨特優勢包括阻止隱球菌毒力因子黑色素的形成，增強免疫反應細胞對隱球菌的抑制和清除作用，罕見的耐藥性及與氟胞嘧啶的協同效應最大[14]，關于肺隱球菌病合并機化性肺炎的治療，單純機化性肺炎偶爾也可以自行緩解，輕癥也是可以觀察的，兩者同時存在是抗真菌治療與激素同時使用還是先用抗真菌治療觀察，沒有確定性觀點。此例患者免疫功能正常，沒有其它系統隱球菌感染的證據，因此我們選用氟康唑治療，給予200毫克一日一次口服，患者治療前肝功能正常，用藥1周復查谷丙轉氨酶44u/L(正常7～40u/L)，γ谷氨酰轉肽酶90u/L(正常7～45u/L)，用藥2周復查谷丙轉氨酶72u/L，γ谷氨酰轉肽酶120u/L，考慮氟康唑的肝損害，加甘草酸二銨膠囊150毫克一日三次口服，甘草酸二銨具有抗過敏、抗炎、免疫調節、保護細胞膜穩定性、抗纖維化、促進吞噬細胞活性等作用，可以治療藥物性肝損傷[15]。第3周后復查谷丙轉氨酶53u/L，γ谷氨酰轉肽酶85u/L，頭暈消失，一個月復查胸部CT，病灶較前有縮小。肺隱球菌病并機化性肺炎我們覺得還是先單用抗真菌治療，觀察治療效果，如果影像緩解不顯著，再加激素治療。甘草酸二銨具有激素樣作用，可代替激素對抗“炎癥因子”保護肺部,但沒有激素的免疫抑制作用和骨質疏松作用[16]。因此理論上其對機化性肺炎可能有一定治療效果，臨床需要進一步驗證。暫時應用氟康唑和甘草酸二銨聯合應用，如果后續氟康唑不能耐受則考慮更換伊曲康唑或者伏立康唑。抗真菌一般是治療6～12個月，直至放射陰影完全消失、纖維化或鈣化[17]。大多數非手術的肺隱球菌病患者仍有一些殘留的影像學異常，與結核相似[18]，可能與壞死的肺實質和或聚集的真菌凝膠移位或流出有關[19]。我們認為在這一些患者是否有合并繼發性機化性肺炎的可能，有待于進一步研究。這個病例也提醒我們當病理報告為機化性肺炎時要結合臨床及影像，必要時進行特殊染色以了解有否結核、真菌等疾病所致的繼發性機化性肺炎。