2021.V1版NCCN臨床實踐指南：結腸癌/直腸癌更新解讀(外科部分)

龍飛 胡桂 馬敏 李小榮

2020年12月22日，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)在線發(fā)表了《2021.V1版NCCN臨床實踐指南：結腸癌/直腸癌》(以下簡稱新版《指南》)，分別對《2020.V4版NCCN臨床實踐指南：結腸癌》和《2020.V6版NCCN臨床實踐指南：直腸癌》(以下簡稱舊版《指南》)作了更新。因每年的V1版為主要更新，故新版《指南》一經(jīng)發(fā)布，便引起了學者們的廣泛關注。今年的更新涉及結直腸癌的診斷、外科治療、化療、放療、靶向治療和免疫治療，有些要點很可能改變當前的臨床實踐。本文結合本中心的臨床實踐經(jīng)驗和國內(nèi)外的最新研究進展，對新版《指南》更新中的外科部分進行解讀，并從新輔助治療、轉化治療、外科處理原則和術后輔助治療4大方面進行闡述。

一、新輔助治療

新輔助治療常特指尚未發(fā)生遠處轉移、可以通過外科手術根治的實體瘤在術前進行的輔助治療，一般包括全身治療(如化療、靶向治療)和局部放射治療。在胃腸腫瘤領域，新輔助治療的最主要適應證就是局部進展期直腸癌(locally advanced rectal cancer,LARC)。LARC通常是指臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期的中低位直腸癌，通過新輔助治療，達到腫瘤降期的目的，提高LARC病人的R0切除率和保肛率。NCCN根據(jù)環(huán)周切緣(circumferential resection margin,CRM)的累及情況和癌灶的可切除性，將LARC細分為低危和高危兩大類：(1)低危LARC，即T3、任意N、CRM清晰或T1-2N1-2；(2)高危LARC，即T3、任意N、CRM陽性或T4、任意N或局部不可切除或醫(yī)學上無法手術。對于直腸癌，新版《指南》最主要的更新點之一就是將全程新輔助治療(total neoadjuvant therapy,TNT)從傳統(tǒng)新輔助治療中獨立了出來，表明NCCN對這一新模式的推崇態(tài)度。

對于低危LARC病人：(1)新版《指南》推薦TNT與傳統(tǒng)新輔助治療(同步放化療或短程放療)平行選擇；(2)新增TNT方案：長程放化療(卡培他濱或持續(xù)靜滴5-FU)序貫FOLFOX或CAPEOX化療(12～16周)；(3)在分期時標注了“放療完成后8周為最佳腫瘤應答時間”；(4)在腳注中刪除了短程放療后1周內(nèi)或者6～8周后手術的時間規(guī)定。

對于高危LARC病人：(1)新版《指南》將TNT作為唯一的新輔助治療模式，并刪除了同步放化療后的再分期和CRM評估環(huán)節(jié)；(2)經(jīng)腹根治切除后無需再行術后輔助化療；(3)新輔助化療方案刪除了單用5-FU/亞葉酸鈣或卡培他濱的方案；(4)新輔助化療后新增了短程放療選項，并與長程放化療平行選擇。

TNT是指在術前同步放化療或短程放療的基礎上，將全部的術后輔助化療移到術前，構成新輔助化療，最后行全直腸系膜切除術(total mesorectal excision,TME)，且術后不再行輔助化療。于是，形成了一種不同于傳統(tǒng)“三明治”模式(放療-手術-化療)的新型LARC治療模式，即TNT模式(放療-化療-手術或化療-放療-手術)。在TNT模式下，術前化療強度增加，手術等待時間延長(從放療結束到手術開始的間期)，雙重作用使腫瘤退縮更為明顯，從而進一步提高R0切除率和增加保肛率；部分病人甚至達到臨床完全緩解(cCR)，從而采取“觀察&等待(watch-and-wait)”策略，可能避免手術；而且，TNT模式還避免了手術并發(fā)癥、病人依從性差等原因造成的術后輔助化療不足。近年來關于TNT與傳統(tǒng)新輔助治療(同步放化療)療效比較的臨床試驗層出不窮，且大部分研究印證了上述觀點，顯示出TNT良好的應用前景[1-8]。在這些研究中最有說服力的莫過于RAPIDO研究和PRODIGE 23研究[7-8]。二者分別對比了短程放療聯(lián)合新輔助化療和單純同步放化療、長程放化療聯(lián)合新輔助化療和單純同步放化療的效果。最新公布的數(shù)據(jù)顯示，無論是RAPIDO研究還是PRODIGE 23研究，TNT組的病理完全緩解率(pCR)均提高了1倍左右(RAPIDO 28.4% vs.14.3%，PRODIGE 23:27.5% vs.11.7%)，3年疾病相關治療失敗率(disease-related treatment failure,DrTF)(RAPIDO 23.7% vs.30.4%，P=0.019)或3年無病生存率(disease-free survival,DFS)(PRODIGE 23:75.7% vs.68.5%，P=0.034)也有明顯改善[7-8]。這兩個研究更加奠定了TNT在LARC新輔助治療中的地位，也促使了新版《指南》對這一部分的增改。

二、轉化治療

1.轉移性結腸癌的轉化治療：關于轉移性結腸癌的轉化治療，新版《指南》最大的更新點就是將免疫治療提到了一線治療，作為DNA錯配修復缺陷(dMMR)/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型(MSI-H)病人的備選方案。具體更新內(nèi)容如下：(1)規(guī)定了長達6個月的圍手術期治療時限。(2)對于可切除的同時性單純肝和(或)肺轉移病人，增加治療選擇：“考慮納武利尤單抗±伊匹木單抗或帕博利珠單抗(優(yōu)選)，序貫同期或分期結腸切除和轉移瘤切除”。(3)對于不可切除的同時性單純肝和(或)肺轉移病人的系統(tǒng)治療，同樣增加治療選擇：“納武利尤單抗±伊匹木單抗或帕博利珠單抗(優(yōu)選)”，然后每2個月進行再評估，如轉化為可切除，則施行結腸和轉移瘤的同期或分期切除。(4)對于不可切除的異時性轉移病人，且既往12個月內(nèi)接受過輔助FOLFOX/CAPEOX化療，初始免疫治療將帕博利珠單抗列為“優(yōu)選”方案，然后每2個月進行再評估，如轉化為可切除則首選手術切除。

近年來，以檢查點抑制劑為代表的免疫治療在dMMR/MSI-H晚期結直腸癌病人中取得了顯著的效果。例如，經(jīng)典的CheckMate-142系列臨床試驗顯示，納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗作為轉移性dMMR/MSI-H結直腸癌一線治療的客觀緩解率(objective response rates,ORR)分別為51%和60%(中位隨訪13.8個月)[9]，聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨用藥，而且均優(yōu)于作為非一線治療中的31%(單藥，中位隨訪12個月)和55%(聯(lián)合，中位隨訪13.4個月)[10-11]。最新的KEYNOTE-177(NCT02563002)Ⅲ期隨機對照研究顯示，帕博利珠單抗組的ORR、12個月無進展生存率(progression free survival,PFS)、24個月PFS和3～5級不良事件(adverse events,AE)發(fā)生率分別為43.8%、55.3%、48.3%和22%(中位隨訪為28.4個月)，而標準化療組的ORR、12個月PFS、24個月PFS和3～5級AE發(fā)生率分別為33.1%、37.3%、18.6%和66%(中位隨訪27.2個月)；帕博利珠單抗組中位PFS優(yōu)于化療組(16.5個月vs.8.2個月，P=0.000 2)[12]。可見，帕博利珠單抗一線治療晚期dMMR/MSI-H結直腸癌在ORR、PFS和毒性方面均優(yōu)于標準化療方案。這兩項研究奠定了檢查點抑制劑，尤其是帕博利珠單抗，在轉移性dMMR/MSI-H結直腸癌中的一線治療地位，并寫入了新版《指南》。但免疫治療作為一線治療的支持證據(jù)仍十分有限，而且早期進展的風險可能比化療更高[12]，所以專家組推薦帕博利珠單抗或納武利尤單抗±伊匹木單抗僅用于不適合強化治療的晚期dMMR/MSI-H結直腸癌病人。而且考慮到聯(lián)合治療的潛在毒性，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗為2B類推薦。此外，CheckMate-142和KEYNOTE-177均未公布檢查點抑制劑治療后的轉化手術率和R0切除率，所以在免疫治療時代，轉化治療理念能否上一個新的臺階尚不得而知。

2.晚期直腸癌的轉化治療:與結腸癌類似，新版《指南》對于晚期直腸癌的轉化治療也增加了免疫治療作為全身系統(tǒng)治療的一線方案。此外，對于孤立盆腔/吻合口復發(fā)且潛在可切除的病人，新版《指南》增加治療選擇“FOLFOX或CAPEOX化療(優(yōu)選)序貫長程放化療(5-FU或卡培他濱)或短程放療”，以及“長程放化療(5-FU或卡培他濱)或短程放療序貫FOLFOX或CAPEOX化療(12～16周)”；對于孤立盆腔/吻合口復發(fā)且不可切除病人，治療選擇也新增“放化療(5-FU或卡培他濱)或短程放療”。可見，在局部復發(fā)病人的轉化治療中，新版《指南》參考了新輔助治療中的TNT模式，以期提高潛在可切除或初始不可切除病人的轉化手術率和R0切除率，延長生存時間。

三、外科處理原則

1.結腸癌的外科處理原則:對于結腸癌肝轉移病人，新版《指南》對第5條作了如下修訂：當由于肝殘余容量不足，手術切除不是最佳選擇的時候，可以考慮行術前門靜脈栓塞治療、分期肝切除或“90釔放射栓塞治療”。90釔放射栓塞治療，也稱為選擇性內(nèi)放射治療(selective internal radiation therapy,SIRT)，最早用于局部晚期肝癌的治療，放射學腫瘤應答率為42%～70%，還能誘發(fā)對側未治療肝葉的代償性肥大(第44天時增大26%，第9個月時增大47%)，從而為后續(xù)的肝切除創(chuàng)造條件[13]。此后，90釔-SIRT逐漸被用于結直腸癌肝轉移瘤的局部治療。初步研究顯示，90釔-SIRT聯(lián)合化療相比標準化療可延長病人PFS(5.5 vs.2.1個月，P=0.003)[14]。而針對三項隨機對照試驗(SIRFLOX、FOXFIRE和FOXFIREGlobal)的匯總分析卻顯示，90釔-SIRT只能延長肝臟的PFS，但總的PFS和總生存時間差異無統(tǒng)計學意義[15-16]。考慮到90釔-SIRT的毒性相對較低[15,17-18]，NCCN專家組的共識是：對于經(jīng)過高度篩選的化療抵抗性或難治性肝轉移結直腸癌病人，90釔-SIRT可以作為一種選擇。

2.直腸癌的外科處理原則：大部分直腸癌距肛緣<12 cm，可以通過直腸鏡和手指進行檢查，獲取腫瘤和毗鄰結構的特征信息，包括腫瘤大小、距肛緣和肛管直腸環(huán)的距離、直腸腔內(nèi)定位(如前壁、后壁或側壁)和環(huán)周受累程度、腸管梗阻程度、直腸壁固定程度、括約肌受累程度及括約肌張力。這些特征信息是選擇手術時機和手術方式，評估手術難度和手術風險的重要指標。因此，新版《指南》特別增加了病情評估部分：建議由主診外科醫(yī)生用硬質或軟質直腸鏡對所有的直腸癌病人進行獨立評估，同時結合直腸指診，記錄與手術密切相關的腫瘤特征和毗鄰情況。我們認為，主刀醫(yī)生只有親自去檢查和評估，才能做到了然于胸，從而更好地制定手術計劃，完成高質量的TME手術。

新版《指南》還在經(jīng)腹手術部分的第1條新增了第4小點，即“對于精確分期的低風險直腸上段T3N0腫瘤，單純手術也是一個合理的治療選擇”。這與ESMO指南的分層治療策略和當前直腸癌“避免過度治療”的呼聲相一致。本中心的實踐經(jīng)驗也認為，對于直腸系膜筋膜(MRF)陰性的cT3a/b直腸癌病人，高質量TME手術后的局部復發(fā)率極低(<5%)，因此，新輔助治療對這部分病人是否獲益仍不可知。另外，鑒于放療和化療的毒副反應，尤其是對胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)的功能損害，根據(jù)危險度分層進行精細化治療，避免過度治療，顯得尤為重要。因此，我們認為部分經(jīng)過嚴格篩選的復發(fā)低危的病人，可以考慮“去新輔助治療”，直接手術，甚至術后也酌情“去輔助治療”，以減少放化療毒性和對器官功能的影響。但需要強調(diào)的是，對于這些病人，外科醫(yī)生有義務判斷能否完成高質量的TME，因為這才是影響病人預后的關鍵。

此外，新版《指南》針對經(jīng)腹手術部分的第2條的第1小點進行了修訂，刪除了“遠切緣只有1～2 cm時必須通過快速冰凍切片確認切緣無腫瘤細胞殘留”的要求。我們認為，超低位保肛的病人>1 cm的遠切緣是足夠的，一般通過肉眼觀察確認即可，無需快速冰凍檢查[19]。對于低位/超低位直腸癌病人，術中如何保證1 cm以上的遠切緣和環(huán)周切緣陰性卻是問題的關鍵，也是傳統(tǒng)經(jīng)腹TME的重點和難點。我們認為，經(jīng)肛全直腸系膜切除術(transanal total mesorectal excision,taTME)可在直視下切斷遠端腸壁，并采用“自下而上”的操作路徑，能更好地保證陰性切緣，是一種相對安全有效的補充術式。

四、術后輔助治療

1.結腸癌的術后輔助治療：針對結腸癌的術后輔助治療，新版《指南》基于一些最新的研究結果增加了輔助治療的時限規(guī)定[20-24]。簡而言之，Ⅱ、Ⅲ期結腸癌行術后輔助化療時，如選擇CAPEOX方案，均推薦3個月化療，除了高風險Ⅲ期(T4N1-2或任意T、N2)為3～6個月；其他方案(包括FOLFOX、卡培他濱或5-FU/亞葉酸鈣)均建議6個月化療，除了FOLFOX在低風險Ⅲ期(T1-3N1)病人中的時限為3～6個月。

2.直腸癌的術后輔助治療：新版《指南》根據(jù)精確的術后分期和危險度分層對I期直腸癌的術后輔助治療也作了如下更新：(1)對于需要行輔助治療的病人，規(guī)定了長達6個月的圍術期治療時限。(2)T1N0腫瘤經(jīng)肛局部切除后的輔助治療：如術后病理提示為pT1NX伴高危因素或pT2NX，輔助治療選擇新增“短程放療”。(3)T1-2N0腫瘤經(jīng)腹切除后的輔助治療：如術后病理提示為pT3N0M0，輔助治療選擇新增“FOLFOX或CAPEOX化療，序貫卡培他濱+放療或持續(xù)靜滴5-FU+放療”；如術后病理提示為pT4N0M0或pT1-4N1-2，將治療選項FOLFOX或CAPEOX化療，序貫卡培他濱+放療或持續(xù)靜滴5-FU+放療之后的“額外化療(即FOLFOX,CAPEOX,5-FU/亞葉酸鈣，卡培他濱)移除”。(4)5-FU/亞葉酸鈣或卡培他濱方案不再作為單獨的術后輔助治療方案，除非與放療聯(lián)合組成同步放化療。

五、總結和展望

《2021.V1版NCCN結腸癌/直腸癌臨床實踐指南》主要在新輔助治療、轉化治療和術后輔助治療三個方面作了較大的增改。這些更新涉及TNT模式、短程放療、免疫治療和輔助治療時限等熱點內(nèi)容，對當前的結直腸癌臨床實踐具有很好的指導意義。我國幅員遼闊，學科發(fā)展存在地區(qū)差異，規(guī)范化治療理念和標準化手術操作有待進一步普及。對此，一方面我們可以積極參考國外的診療指南，規(guī)范診療行為，提高診療質量，改善診療結局；另一方面，我們又不能完全遵循國外的指南，因為我國結直腸癌病人的體質狀況和疾病特點均與西方國家存在差異。針對國內(nèi)結直腸癌人群開展高質量的臨床研究并制訂符合我國實際情況的診療指南尤為緊要。我們也期待我國有更多的結直腸外科同道開展或參與多中心的臨床研究，推動我國結直腸外科發(fā)展的同時，也在世界結直腸外科領域發(fā)出“中國聲音”，最終推動世界結直腸癌診治的進步。